Naturalna historia arytmogennej kardiomiopatii prawej komory (ARVC) jest funkcją zarówno niestabilności elektrycznej dystroficznego mięśnia sercowego, która może spowodować nagły zgon w dowolnym momencie przebiegu choroby, jak i postępującej utraty mięśnia sercowego, która skutkuje dysfunkcją komór i niewydolnością serca.12345 Nagły zgon stanowi większość przypadków śmiertelnych i występuje częściej u młodzieży i młodych dorosłych.6 Inwazyjne markery niekorzystnego rokowania w ARVC obejmują indukowalny częstoskurcz komorowy (VT), niepowodzenie farmakologiczne podczas seryjnych badań elektrofizjologicznych, poszerzenie RV i zajęcie lewej komory.78 Z kolei informacje kliniczne dotyczące nieinwazyjnej stratyfikacji ryzyka, zwłaszcza gdy nie udokumentowano przetrwałego częstoskurczu komorowego, są nadal ograniczone.9 Pacjenci z omdleniami w wywiadzie,1011 nagłą śmiercią w rodzinie,12 i przedsercowym odwróceniem załamka T poza V38 wydają się mieć gorsze rokowanie.

Pomiar międzyodprowadzeniowej zmienności czasu trwania odstępu QT w standardowym 12-odprowadzeniowym EKG, znany jako dyspersja QT, został zaproponowany jako prosta nieinwazyjna metoda wykrywania regionalnych różnic w czasie powrotu pobudliwości komór.13 W ARVC całkowanie QRST na powierzchni ciała ujawniło obecność zaburzeń repolaryzacji,14 które mogą być skorelowane z podatnością na złośliwe arytmie komorowe.15 Benn i wsp.16 stwierdzili zwiększoną dyspersję QT u pacjentów z ARVC, bez istotnych różnic między osobami uznanymi za osoby o małym i dużym ryzyku wystąpienia zagrażających życiu arytmii. Peters i wsp.8 wykazali, że zwiększona dyspersja zespołu QRS w odprowadzeniach przedsercowych jest nieinwazyjnym predyktorem nawracających zdarzeń arytmicznych. Jednak te markery EKG nigdy nie były oceniane u pacjentów, którzy zmarli nagle z ARVC potwierdzonym w autopsji.

Prezentowane badanie miało na celu zbadanie wartości wyników klinicznych i EKG, a także dyspersji QT-QRS w przewidywaniu ryzyka nagłego zgonu w dużej grupie pacjentów z ARVC.

Metody

Populacja pacjentów

Badaliśmy 12-odprowadzeniowe EKG w 4 różnych grupach pacjentów, dla których w tabeli 1 podano główne dane kliniczne i EKG. Grupa I obejmowała 20 kolejnych pacjentów z ARVC i dostępnym EKG, którzy zmarli nagle. Rozpoznanie patologiczne zostało potwierdzone podczas autopsji u wszystkich pacjentów i opierało się na stwierdzeniu rażących i/lub histologicznych dowodów na transmuralną utratę miokardium z włóknistym zastąpieniem miokardium wolnej ściany RV, zarówno regionalnym, jak i rozproszonym, przy braku choroby zastawek, naczyń wieńcowych i osierdzia oraz innych znanych sercowych lub niekardiologicznych przyczyn zgonu.136 Grupy II i III obejmowały 20 żywych pacjentów dobranych pod względem wieku i płci, z których każdy miał jawną postać ARVC. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne ARVC zalecane przez Task Force of the European Society of Cardiology.17 Zgodnie z tymi kryteriami ARVC określano jako rozsianą, gdy techniki obrazowania, takie jak echokardiografia, angiografia, MRI lub scyntygrafia radionuklidowa, wykazywały rozległe zajęcie RV z globalnym poszerzeniem RV i obniżeniem frakcji wyrzutowej. Zlokalizowaną chorobę RV rozpoznawano w przypadku obecności regionalnych zmian w RV, takich jak odcinkowe zaburzenia kurczliwości RV (obszary hipoakinetyczne lub dyskinetyczne), przy łagodnym lub nieistniejącym obniżeniu frakcji wyrzutowej. W badaniu pośmiertnym zajęcie RV określano jako rozległe lub regionalne, gdy stwierdzano odpowiednio rozległe lub odcinkowe zastępowanie RV włóknieniem. Zajęcie lewej komory rozpoznawano na podstawie obecności zlokalizowanych lub rozsianych zmian patologicznych/nieprawidłowości kurczliwości wolnej ściany lewej komory, z zajęciem lub bez zajęcia przegrody międzykomorowej. Biopsja endomiokardialna była dostępna dla wszystkich pacjentów z grupy II i dla 14 z 20 pacjentów z grupy III. Rozległość choroby RV i częstość występowania zajęcia lewej komory były porównywalne w 3 grupach ARVC (tab. 1). U pacjentów z grupy II występował spontanicznie utrzymujący się (≥30-sekundowy) monomorficzny VT (średnia częstość 210±37 uderzeń na minutę), natomiast u pacjentów z grupy III występowały ≤3 kolejne przedwczesne pobudzenia komorowe w zapisie EKG i/lub monitorowaniu holterowskim. Grupę IV stanowiło 20 zdrowych, dobranych pod względem wieku i płci osób z grupy kontrolnej, bez arytmii i omdleń w wywiadzie, z prawidłowym obrazem EKG.

CEG Features

Analysis of ECG focused on the following parameters: ε waves, defined according to Fontaine et al18 as distinct waves of small amplitude that occupy the QT segment in the right precordial leads; negative T wave beyond V1; ST-segment elevation, defined as maximal displacement of ST segment with upward convexity ≥0.5 mm od linii izoelektrycznej; oraz całkowity blok prawej odnogi pęczka Hisa (right bundle-branch block, RBBB), definiowany jako wydłużenie zespołu QRS ≥120 ms. Wykluczono pacjentów z wzorcem EKG podobnym do Brugady (Brugada i Brugada19 ) charakteryzującym się wysokim uniesieniem odcinka ST ≥1 mm typu „coved” lub „saddle-back”.

Pomiary EKG

Żaden z pacjentów nie przyjmował leków antyarytmicznych ani innych leków, o których wiadomo, że mogą wpływać na zespół QRS i/lub odstęp QT w trakcie lub przed akwizycją zapisów EKG analizowanych w niniejszym badaniu. Wszyscy pacjenci byli w rytmie zatokowym. 12-odprowadzeniowe EKG wykonywano w tradycyjnym ułożeniu elektrod i rejestrowano z prędkością 25 mm/s. W celu zwiększenia dokładności pomiarów wszystkie EKG powiększono ×2, aby uzyskać dla wszystkich format porównywalny do 50 mm/s. Odstęp QT i czas trwania zespołu QRS mierzono ręcznie w każdym odprowadzeniu za pomocą metody opisanej wcześniej.2021 Odstęp QT mierzono od początku zespołu QRS do końca załamka T, tj. powrotu do linii podstawowej T-P. Gdy obecne były fale U, odstęp QT mierzono do nadiru krzywej między falami T i U. Czas trwania zespołu QRS mierzono od początku zespołu QRS do jego końca. Gdy przesunięcie zespołu QRS było trudne do określenia z powodu stopniowego spadku w kierunku plateau, mierzono go w miejscu przecięcia fali S z izoelektryczną linią podstawową. Odstęp JT obliczano, odejmując czas trwania QRS od odstępu QT (means) w poszczególnych odprowadzeniach. Gdy było to możliwe, mierzono 3 kolejne cykle w każdym z 12 odprowadzeń, aby z tych 3 wartości wyliczyć średnią wartość RR. Jeżeli nie można było zidentyfikować końca zespołu QRS lub załamka T, nie uwzględniano danego odprowadzenia. Do oceny dyspersji QT/QRS/JT wymagano co najmniej trzech odprowadzeń przedsercowych i co najmniej 7 odprowadzeń. Dyspersję QT, QRS i JT definiowano jako różnicę między maksymalnymi i minimalnymi wartościami QT, QRS i JT występującymi odpowiednio w dowolnym z 12 odprowadzeń EKG.

Odsetek brakujących odprowadzeń do określenia dyspersji QT i dyspersji QRS wynosił 8,7% i 4.2%, odpowiednio, w grupie I; 9,2% i 5%, odpowiednio, w grupie II; 7,9% i 4,6%, odpowiednio, w grupie III; oraz 6,2% i 2%, odpowiednio, w grupie IV.

Wartości odcięcia i korelacje między dyspersjami odstępów QT, QRS i JT zostały ocenione przy użyciu nieskorygowanych wartości. Dodatkowo podajemy skorygowane względem częstości wartości odstępów QT i JT oraz dyspersji przy użyciu wzoru Bazetta.

Dwóch niezależnych obserwatorów, zaślepionych co do danych klinicznych, testowało powtarzalność tych pomiarów w losowej próbie 20 EKG. Dla tych samych zapisów EKG, procentowe różnice w pomiarach dyspersji QT/QRS/JT wahały się od 2% do 6% dla zmienności wewnątrzobserwacyjnej i od 2% do 7% dla zmienności międzyobserwacyjnej.

Analiza statystyczna

Wszystkie analizy wykonano za pomocą programu STATA, wersja 6.0 (STATA Corp, 1999). Wszystkie wartości zmiennych ciągłych podano jako średnie±1 SD. Zmienne ciągłe analizowano za pomocą ANOVA z korektą Bonferroniego dla wielokrotnych porównań lub za pomocą korelacji rang Spearmana, gdy było to właściwe. Zmienne kategoryczne analizowano za pomocą tabel kontyngencji i metody χ2 Pearsona. Niezależną korelację zmiennych kliniczno-ekG z nagłym zgonem określono za pomocą wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej z nagłym zgonem jako zmienną zależną. Zmienne, których wartość P≤0,1 w analizie jednoczynnikowej (maksymalny odstęp QT i zespół QRS, dyspersja QT/QRS/JT, skorygowana dyspersja QT i JT, ujemna fala T poza V1, omdlenia, uniesienie odcinka ST w prawym odprowadzeniu przedsercowym i RBBB) uznano za kandydatów do analizy wielowariantowej. Oszacowano iloraz szans i 95% CI dla zmiennych niezależnie związanych z nagłym zgonem. Wartość P≤0,05 uznawano za istotną statystycznie.

Wyniki

Clinical and ECG Findings

Historia omdleń była statystycznie częstsza w grupie I niż w grupach II i III (Tabela 1). Odstępy RR były podobne w 4 grupach. Częstość występowania ujemnego załamka T poza V1 była większa w grupie I niż w grupach II i III.

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania fali ε oraz uniesienia odcinka ST w grupach ARVC. Izolowany całkowity RBBB stwierdzono u 3 pacjentów w grupach I i II oraz u 1 pacjenta w grupie III. Tylko u 1 pacjenta z grupy I stwierdzono całkowity RBBB ze współistniejącym uniesieniem odcinka ST.

Interwał QT/QRS/JT

Tabela 2 przedstawia maksymalne i minimalne odstępy QT, QRS i JT w 4 grupach. Odstępy QT i QRS miały tendencję do zwiększania się w grupie I. Maksymalne wartości odstępów QRS i QT mierzono w prawym odprowadzeniu przedsercowym u wszystkich pacjentów z grup I, II i III. W grupie IV maksymalne wartości odstępu QT i czasu trwania QRS stwierdzono w prawych odprowadzeniach przedsercowych odpowiednio u 10 i 8 osób.

Kolejna dyspersja QT/QRS/JT

Kolejna dyspersja QT i QRS (tab. 3) była większa w grupie I niż w grupie II i większa w grupie II niż w grupach III i IV. Dyspersja JT nie różniła się istotnie w 3 grupach ARVC. W grupie I podgrupa 4 pacjentów z RBBB miała podobne wartości dyspersji QT, QRS i JT w porównaniu z wartościami w podgrupie pacjentów bez RBBB (odpowiednio: z RBBB vs. bez RBBB: 81,2±3 versus 76,8±11,9 ms dla QT, 50±8,1 versus 44,6±8 ms dla QRS oraz 35±5,7 versus 32,8±4,4 ms dla JT). Również w grupie II podgrupa 3 pacjentów z RBBB miała podobne wartości dyspersji QT, QRS i JT w porównaniu z podgrupą pacjentów bez RBBB (odpowiednio: z RBBB i bez RBBB: 73,3±11,5 versus 62,9±14 ms dla QT, 43,3±11,5 versus 31,1±7,2 ms dla QRS oraz 33,3±5,7 versus 32,3±8,3 ms dla JT).

Na rycinach 1 i 2 przedstawiono poszczególne wartości dyspersji QT i QRS, odpowiednio, w 3 grupach ARVC.

Korelacje między odstępami i dyspersjami

Występowały istotne korelacje między czasem trwania QRS lub odstępem QT a dyspersjami QT/QRS/JT, gdy wszyscy pacjenci z ARVC byli traktowani jako jedna grupa (Tabela 4). Dyspersja QT silnie korelowała z dyspersją QRS i dyspersją JT. Szczególnie ścisła korelacja występowała między dyspersją QRS a maksymalnym czasem trwania QRS. Dyspersja QT miała istotny związek z maksymalnym czasem trwania odstępu QT.

Accuracy of Clinico-ECG Variables in Predicting the Risk of Sudden Death

Występowanie omdleń w wywiadzie miało czułość i swoistość w przewidywaniu wystąpienia nagłego zgonu odpowiednio 40% i 90%; ujemny załamek T poza V1 miał czułość i swoistość w przewidywaniu wystąpienia nagłego zgonu odpowiednio 85% i 42%.

W przypadku dyspersji QT, QRS i JT za górną granicę małego ryzyka arytmicznego uznaliśmy 99% granic tolerancji (średnia±2 SD) wartości z grupy III. Następujące wartości odcięcia wskazywały na wysokie ryzyko: dyspersja QT >65 ms, dyspersja QRS ≥40 ms i dyspersja JT ≥40 ms.

A dyspersja QRS ≥40 ms wykazywała czułość i swoistość w identyfikacji pacjentów zagrożonych nagłym zgonem odpowiednio 90% i 77% (ryc. 2); dyspersja QT >65 ms, odpowiednio 85% i 75% (ryc. 1); a JT ≥40 ms, odpowiednio 30% i 72%. Gdy parametry te stosowano w połączeniu, nastąpił wzrost swoistości dla dyspersji QRS plus QT (82%) oraz dla dyspersji QT plus QRS plus JT (85%) związany ze zmniejszeniem czułości (odpowiednio 85% i 30%).

Wielowariantowa analiza czynników ryzyka nagłego zgonu

Wykonaliśmy analizę regresji logistycznej krokowej obejmującą wszystkie zmienne kliniczne i pochodzące z EKG w celu określenia niezależnych predyktorów nagłego zgonu. Jedynie dyspersja QRS pozostała niezależnym predyktorem nagłego zgonu (iloraz szans 1,22, CI 1,11 do 1,35; P<0,0001), a następnie omdlenia w wywiadzie (iloraz szans 5,9, CI 0,71 do 49,44; P=0,09).

Dyskusja

Głównymi wnioskami z niniejszego badania było to, że dyspersja QRS (≥40 ms) była najsilniejszym niezależnym predyktorem nagłego zgonu u pacjentów z ARVC; zwiększona dyspersja QRS wynikała głównie z miejscowego wydłużenia zespołu QRS w prawym odprowadzeniu przedsercowym; omdlenia, dyspersja QT >65 ms i ujemny załamek T poza V1 udoskonaliły nieinwazyjną stratyfikację ryzyka nagłego zgonu.

Patofizjologia arytmii komorowych w ARVC

VT i migotanie komór są dobrze udokumentowanymi przyczynami nagłego zgonu w ARVC.1248 Specyficzna histopatologia choroby predysponuje pacjenta do złośliwych komorowych zaburzeń rytmu.1822 W ARVC uważa się, że VT ma charakter reentry49 i zwykle towarzyszą mu zaburzenia aktywacji komór.423 Miejscowe wydłużenie czasu trwania zespołu QRS w prawym odprowadzeniu przedsercowym jest dobrze rozpoznawalną cechą ARVC, a czas trwania ≥110 ms jest uważany za główne kryterium diagnostyczne.17 Mechanizm reentry sugeruje indukowalność VT za pomocą programowanej stymulacji komorowej,41822 wraz z dużą częstością późnych potencjałów,2425 oraz stwierdzenie obszarów wolnego przewodzenia podczas mapowania endokardialnego RV.42627 Ostatnio wysunięto hipotezę, że zaburzenia repolaryzacji w ARVC mogą ułatwiać występowanie arytmii komorowych15 w mechanizmie, który może być modulowany przez aktywność autonomicznego układu nerwowego.24

Rozproszenie QT

Badania doświadczalne dostarczyły mocnych dowodów na to, że niejednorodny powrót pobudliwości komór odgrywa ważną rolę w mechanizmie arytmii komorowych.28 Potencjalnie arytmogenny niejednolity powrót pobudliwości jest wynikiem dyspersji czasu refrakcji lub aktywacji, w zależności od podłoża patofizjologicznego.29 Zmienność międzyodprowadzeniowa czasu trwania odstępu QT w standardowym 12-odprowadzeniowym EKG, tzw. dyspersja QT, jest nieinwazyjną metodą wykrywania regionalnych różnic w czasie powrotu pobudliwości komór.13 W badaniach eksperymentalnych potwierdzono, że dyspersja QT jest istotnie skorelowana z dyspersją czasu powrotu komór, mierzoną bezpośrednio z miokardium.30 Badania nad dyspersją QT dostarczyły informacji o regionalnych różnicach w repolaryzacji komór w wielu chorobach charakteryzujących się złośliwymi arytmiami komorowymi, takich jak zawał serca,31 choroba wieńcowa,32 zespół długiego QT,13 kardiomiopatia przerostowa,33 przewlekła niewydolność serca,34 i naprawiona tetralogia Fallota.35

W naszej populacji pacjentów z ARVC dyspersja QT była istotnie większa u pacjentów, którzy zmarli nagle w porównaniu z żyjącymi pacjentami o różnych profilach arytmicznych. Nasza wartość odcięcia dla dyspersji QT, > 65 ms, jest podobna do tej podanej przez Surawicza.36 Również Benn i wsp.16 zmierzyli zwiększoną dyspersję QT u pacjentów z ARVC, ale nie stwierdzili istotnych różnic między osobami uważanymi za osoby o niskim i wysokim ryzyku zagrażających życiu arytmii. Jednak pacjenci, którzy zmarli nagle, stanowili tylko 5 z 11 osób z grupy wysokiego ryzyka (45%), a średni czas trwania zespołu QRS w całej grupie wysokiego ryzyka był mniejszy niż u naszych ofiar nagłego zgonu. Peeters i wsp,15 analizując pacjentów z ARVC z przetrwałym VT i jawnymi postaciami choroby, nie stwierdzili zwiększonej dyspersji QT, chociaż wykazali, że zaburzenia repolaryzacji były obecne podczas mapowania powierzchni ciała i mogły mieć związek z występowaniem komorowych zaburzeń rytmu. Mniejszy średni czas trwania zespołu QRS i mniejsza liczba pacjentów mogą tłumaczyć rozbieżność z obecnymi wynikami.

Ostatnio wysunięto tezę, że dyspersja QT może być wskaźnikiem ogólnych zaburzeń repolaryzacji, a nie wyrazem regionalnej heterogenności oporności mięśnia sercowego. W związku z tym zaproponowano, aby dynamika pętli załamka T i zmienne projekcje pętli w poszczególnych odprowadzeniach EKG były prawdziwym mechanistycznym podłożem dyspersji QT.37 Koncepcja ta była zgodna z naszymi ustaleniami, że u ofiar nagłej śmierci ujemna fala T poza V1, która jest innym markerem zaburzeń repolaryzacji, wykazywała w przybliżeniu taką samą czułość jak dyspersja QT, ale mniejszą swoistość.

RS Dispersion

Ponieważ dyspersja QT została przyjęta jako reprezentacja regionalnej niejednorodności czasów repolaryzacji, dyspersja QRS prawdopodobnie reprezentuje regionalną niejednorodność czasów depolaryzacji, jako konsekwencja wady przewodzenia komorowego. Dyspersja QRS była ściśle skorelowana z maksymalnym czasem trwania zespołu QRS u wszystkich pacjentów z ARVC. Stwierdzenie to sugeruje istotną rolę zlokalizowanego wydłużenia zespołu QRS w determinowaniu zwiększonej dyspersji QRS. Taka zwiększona dyspersja QRS ma wiele podobieństw do zrewidowanej definicji fal ε, które są obecnie uważane przez Fontaine’a i wsp.38 za „każdy potencjał w odprowadzeniach V1-V3 przekraczający czas trwania QRS w odprowadzeniu V6 o więcej niż 25 ms” i uznawane za marker diagnostyczny ARVC. W niniejszym badaniu wykazano ponadto, że zwiększona dyspersja QRS jest najsilniejszym niezależnym predyktorem nagłego zgonu. Wartość odcięcia ≥40 ms charakteryzowała się dobrą czułością i swoistością w przewidywaniu wystąpienia nagłego zgonu. Również Peters i wsp.8 wykazali, że zwiększona dyspersja QRS ≥50 ms jest silnym czynnikiem predykcyjnym nawracających złośliwych zdarzeń arytmicznych.

Dwa mechanizmy prowadzące do nagłego zgonu w ARVC zostały zaproponowane przez Fontaine’a i wsp.39 , tj. zaburzenia depolaryzacji mediowane przez mechanizm współczulny i zaburzenia repolaryzacji ułatwiane przez napęd przywspółczulny. Nasze dane potwierdzają, że u pacjentów zagrożonych nagłym zgonem występują zarówno zaburzenia depolaryzacji, jak i repolaryzacji. Jednakże zaburzenia depolaryzacji są najczęściej związane z zatrzymaniem krążenia.

Ograniczenia badania

Jest to retrospektywne badanie przeprowadzone w młodej populacji pacjentów z ARVC o porównywalnej charakterystyce klinicznej. Dlatego możliwość przeniesienia naszych wyników na pacjentów z ARVC starszych lub z innym obrazem klinicznym pozostaje do wyjaśnienia. Korelacja między parametrami EKG a ryzykiem nagłego zgonu może się zmieniać wraz z wiekiem, rozległością i progresją ARVC oraz nasileniem zajęcia lewej komory, a wszystkie te zmienne mogą mieć istotny i niezależny wpływ na proponowane parametry EKG i mogą wpływać na korelację z ryzykiem nagłego zgonu.

W niniejszej pracy badano cechy EKG pacjentów z ARVC, żyjących lub doświadczających nagłego zgonu, przed rozpoczęciem terapii lekami antyarytmicznymi. Nie zajmowano się późniejszą obserwacją tych pacjentów w trakcie leczenia lekami antyarytmicznymi lub po wszczepieniu kardiowertera-defibrylatora. To, czy terapia farmakologiczna lub niefarmakologiczna modyfikuje historię naturalną ARVC poprzez zapobieganie nagłemu zgonowi, nie może być wywnioskowane na podstawie obecnych danych i wymaga oceny w badaniach prospektywnych.40

Wnioski

To było pierwsze badanie, które dotyczyło wartości prognostycznej zmiennych klinicznych i EKG u pacjentów z ARVC, którzy zmarli nagle, w porównaniu z żyjącymi pacjentami z różnym stopniem ryzyka arytmicznego. Nasze dane wskazują, że dyspersja QRS (≥40 ms) jest najsilniejszym niezależnym markerem prognostycznym nagłego zgonu u pacjentów z ARVC, a omdlenia, jak również dyspersja QT (>65 ms) i ujemny załamek T poza V1 udoskonalają nieinwazyjną stratyfikację ryzyka arytmicznego. Ponieważ maksymalne wartości zespołu QRS i odstępu QT stwierdzono w prawym odprowadzeniu przedsercowym, wydaje się, że odprowadzenia te mają kluczowe znaczenie w diagnostyce i stratyfikacji ryzyka ARVC.