Az aritmogén jobb kamrai (RV) kardiomiopátia (ARVC) természetes lefolyása mind a dystrophiás szívizom elektromos instabilitásának függvénye, amely a betegség lefolyása során bármikor hirtelen halált okozhat, mind pedig a progresszív szívizomvesztésé, amely kamrai diszfunkciót és szívelégtelenséget eredményez.12345 A hirtelen halál teszi ki a halálos események többségét, és gyakrabban fordul elő serdülőknél és fiatal felnőtteknél.6 Az ARVC kedvezőtlen kimenetelének invazív markerei közé tartozik az indukálható kamrai tachycardia (VT), a sorozatos elektrofiziológiai vizsgálatok során fellépő gyógyszeres kudarc, a RV-tágulat és a bal kamra érintettsége.78 Ezzel szemben a nem invazív rizikóstratifikációval kapcsolatban még mindig korlátozottak a klinikai információk, különösen akkor, ha nem dokumentáltak tartós VT-t.9 Úgy tűnik, rosszabb a prognózisa azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében syncope,1011 családi hirtelen halál,12 és V38-on túli prekordiális T-hullám inverzió szerepel.

A QT-intervallum időtartamának interlead variabilitásának mérése a standard 12 elvezetéses EKG-n, az úgynevezett QT-diszperzió, egyszerű noninvazív módszerként javasolták a kamrai gerjeszthetőség helyreállítási idejének regionális különbségeinek kimutatására.13 ARVC-ben a testfelszíni QRST integrál-térképezés repolarizációs rendellenességek jelenlétét mutatta ki,14 amelyek összefüggésbe hozhatók a rosszindulatú kamrai ritmuszavarok iránti sérülékenységgel.15 Benn és munkatársai16 megnövekedett QT-diszperziót mértek ARVC-betegekben, anélkül, hogy az életveszélyes ritmuszavarok szempontjából alacsony és magas kockázatúnak tekintett egyének között jelentős különbség lett volna. Peters és munkatársai8 kimutatták, hogy a QRS-komplex megnövekedett diszperziója a prekordiális elvezetésekben a visszatérő aritmiás események nem invazív előrejelzője. Ezeket az EKG-markereket azonban még soha nem értékelték olyan betegeknél, akik boncolással igazoltan hirtelen elhunytak ARVC-ben.

A jelen vizsgálat célja az volt, hogy megvizsgálja a klinikai és EKG-leletek, valamint a QT-QRS-diszperzió értékét a hirtelen halálozás kockázatának előrejelzésében az ARVC-betegek nagy csoportjában.

Módszerek

Betegpopuláció

12 elvezetéses EKG-t vizsgáltunk a betegek 4 különböző csoportjánál, akiknél az 1. táblázat tartalmazza a főbb klinikai és EKG-adatokat. Az I. csoportba 20 egymást követő, ARVC-vel és rendelkezésre álló EKG-val rendelkező beteg tartozott, akik hirtelen haltak meg. A patológiai diagnózist mindegyiküknél a boncolás során igazolták, és a szívizomzat transzmurális elvesztésének durva és/vagy szövettani bizonyítékán alapult, a szívizomzat rostos-zsíros cseréjével, az RV szabad falú szívizomzatának regionális vagy diffúz, billentyű-, koszorúér- és szívburokbetegség vagy más ismert kardiális vagy nem kardiális halálok nélkül.136 A II. és III. csoportba 20, korban és nemben megegyező, élő beteg tartozott, mindegyiküknél az ARVC egy-egy nyílt formájával. Valamennyi beteg megfelelt az ARVC diagnosztikai kritériumainak, amelyeket az Európai Kardiológiai Társaság munkacsoportja ajánlott.17 E kritériumok szerint az ARVC diffúznak minősült, ha az olyan képalkotó eljárások, mint az echokardiográfia, az angiográfia, az MRI vagy a radionuklid szcintigráfia kiterjedt RV-érintettséget mutattak, globális RV-tágulással és ejekciós frakció csökkenéssel. Lokalizált RV-betegséget diagnosztizáltak regionális RV-elváltozások, például szegmentális RV-falmozgás-rendellenességek (hypo-akinetikus vagy dyskinetikus területek) jelenlétében, enyhe vagy semmilyen ejekciós frakciócsökkenéssel. A postmortem vizsgálat során az RV érintettségét diffúznak vagy regionálisnak definiálták, ha az RV rostos zsírpótlását kiterjedtnek vagy szegmentálisnak találták. A bal kamra érintettségét a bal kamra szabad falának lokalizált vagy diffúz kóros elváltozásai/falmozgási rendellenességei esetén diagnosztizálták, szeptális érintettséggel vagy anélkül. Endomyocardialis biopszia a II. csoport valamennyi betegénél és a III. csoport 20 betegéből 14-nél állt rendelkezésre. A RV-betegség kiterjedése és a bal kamra érintettségének gyakorisága hasonló volt a 3 ARVC-csoportban (1. táblázat). A II. csoport betegeinél spontán tartós (≥30 másodperces) monomorf VT (átlagos frekvencia 210±37 bpm), míg a III. csoport betegeinél ≤3 egymást követő korai kamrai ütés volt az EKG és/vagy Holter-monitorozás során. A IV. csoport 20 korban és nemben illeszkedő, egészséges kontrollszemélyből állt, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt ritmuszavar vagy syncope, és normális EKG-mintázatot mutattak.

EKG-jellemzők

Az EKG elemzése a következő paraméterekre összpontosított: ε-hullámok, amelyeket Fontaine és munkatársai18 szerint kis amplitúdójú, különálló hullámokként definiáltak, amelyek elfoglalják a QT-szakaszt a jobb prekordiális elvezetésekben; negatív T-hullám a V1-en túl; ST-szegmensemelkedés, amelyet az ST-szegmens maximális elmozdulásaként definiáltak, ≥0 konvexitással felfelé.5 mm az izoelektromos vonaltól; és teljes jobb oldali ági blokk (RBBB), amelyet meghosszabbodott QRS-komplexumként ≥120 ms definiáltak. A Brugada-szerű EKG-mintázattal (Brugada és Brugada19 ) rendelkező betegeket, akiket ≥1 mm-es, “coved” vagy “saddle-back” típusú, magas ST-szegment emelkedés jellemez, kizárták.

EKG-mérések

A jelen vizsgálatban elemzett EKG-felvételek felvétele alatt vagy előtt egyetlen beteg sem szedett antiaritmiás vagy más, a QRS-komplexet és/vagy a QT-intervallumot ismerten befolyásoló gyógyszert. Minden beteg szinuszritmusban volt. A 12 elvezetéses EKG-kat hagyományos elvezetéses helyzetben vették fel, és 25 mm/s sebességgel rögzítették. A mérések pontosságának növelése érdekében az összes EKG-t ×2-szeresére nagyítottuk, hogy az összes EKG esetében 50 mm/s-hoz hasonló formátumot kapjunk. A QT-intervallumot és a QRS-komplexum időtartamát kézzel mértük minden egyes elvezetésnél egy korábban leírt módszerrel.2021 A QT-intervallumot a QRS-komplexum kezdetétől a T-hullám végéig, azaz a T-P alapvonalra való visszatérésig mértük. Ha U-hullámok voltak jelen, a QT-intervallumot a T- és U-hullámok közötti görbe mélypontjáig mértük. A QRS-komplexus időtartamát a QRS-komplexus kezdetétől annak végéig mértük. Ha a QRS-komplexum eltolódását nehéz volt meghatározni, mert fokozatosan lejt a plató felé, akkor az S-hullám és az izoelektromos alapvonal metszéspontjánál mértük. A JT-intervallumot úgy számoltuk ki, hogy a QRS időtartamot kivontuk a QT-intervallumból (középérték) az egyes elvezetésekben. Amikor csak lehetséges volt, 3 egymást követő ciklust mértünk mind a 12 elvezetésben, hogy ebből a 3 értékből kiszámítsuk az RR átlagértékét. Ha a QRS-komplexus vagy a T-hullám végét nem lehetett azonosítani, az adott elvezetést nem vettük figyelembe. A QT/QRS/JT-diszperzióhoz legalább három prekordiális elvezetésre és legalább 7 elvezetésre volt szükség. A QT-, QRS- és JT-diszperziót a 12 EKG-vezeték bármelyikében előforduló maximális és minimális QT-, QRS- és JT-értékek közötti különbségként határozták meg.

A QT-diszperzió és a QRS-diszperzió meghatározásához hiányzó vezetékek aránya 8,7% és 4 volt.2% volt az I. csoportban; 9,2% és 5% a II. csoportban; 7,9% és 4,6% a III. csoportban; és 6,2% és 2% a IV. csoportban.

A QT-, QRS- és JT-intervallumok szórása közötti határértékeket és korrelációkat a nem korrigált értékek felhasználásával értékelték. Ezenkívül a QT- és JT-intervallumok és szórások sebességkorrigált értékeit és szórásait a Bazett-képlet alkalmazásával adtuk meg.

Két független, a klinikai adatokra vakon figyelő személy 20 EKG-ból álló véletlenszerű mintán tesztelte e mérések megismételhetőségét. Ugyanazon EKG-nyomvonalak esetében a QT/QRS/JT-diszperzió mérések százalékos eltérései 2% és 6% között mozogtak a megfigyelőn belüli variabilitás és 2% és 7% között a megfigyelők közötti variabilitás esetében.

Statisztikai elemzés

Minden elemzést a STATA 6.0 verziójával (STATA Corp, 1999) végeztek. Minden folytonos változó értékét átlag±1 SD-ben adtuk meg. A folytonos változókat ANOVA segítségével elemeztük, a többszörös összehasonlítás Bonferroni korrekciójával, vagy adott esetben a Spearman-féle rangsorok korrelációjának alkalmazásával. A kategorikus változókat kontingenciatáblák és a Pearson χ2 módszer segítségével elemezték. A klinikai-ECG-változók független korrelációját a hirtelen halállal többváltozós logisztikus regressziós elemzéssel határozták meg, a hirtelen halállal mint függő változóval. Az egyváltozós elemzésben P≤0,1 értékű változókat (maximális QT-intervallum és QRS-komplexum, QT/QRS/JT-diszperzió, sebességkorrigált QT- és JT-diszperzió, V1-en túli negatív T-hullám, syncope, ST-szegmentemelkedés a jobb prekordiális elvezetésekben és RBBB) jelölteknek tekintették a többváltozós elemzésre. Megbecsültük a hirtelen halállal függetlenül összefüggő változók esélyhányadosát és 95%-os CI-it. A P≤0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

Eredmények

Klinikai és EKG-leletek

Az I. csoportban statisztikailag gyakoribb volt a syncope, mint a II. és III. csoportban (1. táblázat). Az RR-intervallumok hasonlóak voltak a 4 csoportban. A V1-en túli negatív T-hullám előfordulása nagyobb volt az I. csoportban, mint a II. és III. csoportban.

Az ε-hullámok, valamint az ST-szegment emelkedés tekintetében nem volt szignifikáns különbség az ARVC csoportok között. Izolált teljes RBBB-t az I. és II. csoportban egyenként 3 betegnél, a III. csoportban pedig 1 betegnél találtak. Az I. csoportból csak 1 betegnél mutatkozott teljes RBBB egyidejű ST-szegment emelkedéssel.

QT/QRS/JT-intervallum

A 2. táblázat a maximális és minimális QT-, QRS- és JT-intervallumokat közli a 4 csoportban. A QT- és QRS-intervallumok általában magasabbak voltak az I. csoportban. A QRS- és QT-intervallumok maximális értékeit a jobb prekordiális elvezetésekben mértük az I., II. és III. csoport minden betegénél. A IV. csoportban a maximális QT-intervallumot és QRS-időt a jobb prekordiális elvezetésekben 10, illetve 8 betegnél találták.

QT/QRS/JT-diszperzió

A QT- és QRS-diszperzió (3. táblázat) nagyobb volt az I. csoportban, mint a II. csoportban, és nagyobb a II. csoportban, mint a III. és IV. csoportban. A JT-diszperzió nem különbözött szignifikánsan a 3 ARVC-csoportban. Az I. csoportban a 4 RBBB-s betegből álló alcsoportban a QT-, QRS- és JT-diszperziók értékei hasonlóak voltak, mint az RBBB nélküli betegek alcsoportjának értékei (RBBB-vel, illetve RBBB nélkül: 81,2±3 versus 76,8±11,9 ms a QT, 50±8,1 versus 44,6±8 ms a QRS és 35±5,7 versus 32,8±4,4 ms a JT esetében). A II. csoportban a 3 RBBB-s betegből álló alcsoportban a QT-, QRS- és JT-diszperziók hasonló értékeket mutattak, mint az RBBB nélküli betegek alcsoportjában (RBBB-vel versus RBBB nélkül, ill: 73,3±11,5 versus 62,9±14 ms a QT, 43,3±11,5 versus 31,1±7,2 ms a QRS és 33,3±5,7 versus 32,3±8,3 ms a JT esetében).

Az 1. és 2. ábrán a QT- és QRS-szórás egyéni értékei láthatók a 3 ARVC-csoportban.

Korrelációk az intervallumok és a szórások között

A QRS időtartam vagy a QT-intervallum és a QT/QRS/JT szórások között szignifikáns korrelációk voltak, amikor az összes ARVC beteget egy csoportnak tekintettük (4. táblázat). A QT-diszperzió erősen korrelált a QRS-diszperzióval és a JT-diszperzióval. Különösen szoros korreláció volt a QRS-diszperzió és a maximális QRS-időtartam között. A QT-diszperzió szignifikáns kapcsolatban állt a maximális QT-intervallummal.

A klinikai-ECG-változók pontossága a hirtelen halál kockázatának előrejelzésében

A kórtörténetben előforduló syncope érzékenysége és specificitása 40%, illetve 90% volt a hirtelen halál előfordulásának előrejelzésében; a V1-en túli negatív T-hullám érzékenysége és specificitása 85%, illetve 42% volt a hirtelen halál előfordulásának előrejelzésében.

A QT-, QRS- és JT-diszperziók esetében az alacsony aritmiás kockázat felső határának a III. csoport értékeinek 99%-os tűréshatárát (átlag±2 SD) tekintettük. A következő határértékek magas kockázatot jeleztek: QT-diszperzió >65 ms, QRS-diszperzió ≥40 ms és JT-diszperzió ≥40 ms.

Az ≥40 ms QRS-diszperzió 90%-os érzékenységet és 77%-os specificitást mutatott a hirtelen halál kockázatának kitett betegek azonosításában (2. ábra); a >65 ms QT-diszperzió 85%-os és 75%-os (1. ábra); és a ≥40 ms JT 30%-os és 72%-os (1. ábra). Amikor ezeket a paramétereket kombinációban használtuk, a QRS plusz QT-diszperzió (82%) és a QT plusz QRS plusz JT-diszperzió (85%) esetében megnőtt a specificitás, amihez az érzékenység csökkenése társult (85%, illetve 30%).

A hirtelen halál kockázati tényezőinek többváltozós elemzése

A hirtelen halál független előrejelzőinek meghatározására lépésenkénti logisztikus regressziós elemzést végeztünk, amelybe az összes klinikai és EKG-eredetű változót beépítettük. Egyedül a QRS-diszperzió maradt a hirtelen halál független előrejelzője (esélyhányados 1,22, CI 1,11-1,35; P<0,0001), ezt követte a kórtörténetben előforduló syncope (esélyhányados 5,9, CI 0,71-49,44; P=0,09).

Diszkusszió

A jelen vizsgálat fő eredményei a következők voltak: a QRS-diszperzió (≥40 ms) volt a hirtelen halál legerősebb független előrejelzője ARVC-betegeknél; a QRS-diszperzió növekedése főként a QRS-komplexum lokalizált megnyúlásából eredt a jobb prekordiális elvezetésekben; a syncope, a QT-diszperzió >65 ms és a V1-en kívüli negatív T-hullám finomította a hirtelen halál nem invazív kockázati rétegzését.

A kamrai aritmiák patofiziológiája ARVC-ben

A ventrikuláris aritmiák és a fibrilláció jól dokumentált okai a hirtelen halálnak ARVC-ben1248. A betegség sajátos szövettana hajlamosít a malignus kamrai aritmiákra.1822 ARVC-ben a VT általában reentránsnak tekinthető49 és általában a kamrai aktiváció rendellenességei kísérik.423 A QRS időtartam lokalizált meghosszabbodása a jobb prekordiális elvezetésekben az ARVC jól felismert jellemzője, és az ≥110 ms időtartamot tekintik fő diagnosztikus kritériumnak.17 Reentry mechanizmusra utal a VT programozott kamrai stimulációval való indukálhatósága,41822 a késői potenciálok nagy gyakoriságával együtt,2425 valamint az RV endokardiális térképezése során lassú vezetésű területek megtalálása.42627 Nemrégiben feltételezték, hogy a repolarizációs rendellenességek ARVC-ben elősegíthetik a kamrai aritmiák15 kialakulását egy olyan mechanizmussal, amelyet a vegetatív idegrendszer aktivitása módosíthat.24

QT-diszperzió

Kísérletes vizsgálatok meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a kamrai ingerlékenység nem egyenletes helyreállása fontos szerepet játszik a kamrai aritmiák mechanizmusában28. A potenciálisan aritmogén nem egyenletes gerjeszthetőségi helyreállás a refraktivitás vagy az aktivációs idő diszperziójának eredménye, a mögöttes patofiziológiai szubsztrátumtól függően.29 A standard 12 elvezetéses EKG-n a QT-intervallum időtartamának interlead variabilitása, az úgynevezett QT-diszperzió egy noninvazív módszer a kamrai helyreállítási idő regionális különbségeinek kimutatására.13 Kísérletes vizsgálatok megerősítették, hogy a QT-diszperzió jelentősen korrelál a közvetlenül a szívizomból mért kamrai regenerációs idő szórásával.30 A QT-diszperzióval kapcsolatos vizsgálatok információt szolgáltattak a kamrai repolarizáció regionális eltéréseiről számos, rosszindulatú kamrai aritmiával jellemezhető betegségben, mint például a szívinfarktus,31 a koszorúér-betegség,32 a hosszú-QT-szindróma,13 a hipertrófiás kardiomiopátia,33 a krónikus szívelégtelenség,34 és a helyreállított Fallot-tetralógia.35

A mi ARVC-betegpopulációnkban a QT-diszperzió szignifikánsan nagyobb volt a hirtelen elhunyt betegeknél, mint a különböző aritmiás profilú élő betegeknél. A QT-diszperzióra vonatkozó határértékünk, >65 ms, hasonló a Surawicz által közölt értékhez.36 Benn és munkatársai16 is fokozott QT-diszperziót mértek ARVC-betegeknél, de nem találtak szignifikáns különbséget az életveszélyes ritmuszavarok szempontjából alacsony és magas kockázatúnak tekintett egyének között. A hirtelen elhunyt betegek azonban a 11 magas kockázatú betegből csak 5-en voltak (45%), és a teljes magas kockázatú csoport átlagos QRS-időtartama kisebb volt, mint a mi hirtelen halálban elhunyt áldozatainké. Peeters és munkatársai15 , akik tartós VT-ben szenvedő ARVC-betegeket és a betegség nyílt formáit elemezték, nem találtak megnövekedett QT-diszperziót, bár kimutatták, hogy a testfelszíni térképezés során repolarizációs rendellenességek voltak jelen, és ezek összefüggésben állhattak a kamrai aritmiák megjelenésével. A kisebb átlagos QRS időtartam és a betegek kisebb száma magyarázhatja a jelen eredményekkel való eltérést.

A közelmúltban felvetették, hogy a QT-diszperzió az általános repolarizációs rendellenességek indexe lehet, nem pedig a myocardialis refraktivitás regionális heterogenitásának kifejeződése. Ennek megfelelően a T-hullámhurok dinamikáját és a huroknak az egyes EKG elvezetésekbe történő változó vetületeit javasolták a QT-diszperzió valódi mechanisztikus hátterének.37 Ez az elképzelés összhangban volt azzal a megállapításunkkal, hogy a hirtelen halál áldozatainál a V1-en túli negatív T-hullám, amely a repolarizációs rendellenességek másik markere, a QT-diszperzióval nagyjából azonos érzékenységet, de kisebb specificitást mutatott.

QRS-diszperzió

Mivel a QT-diszperziót a repolarizációs idők regionális inhomogenitásának tekintették, a QRS-diszperzió valószínűleg a depolarizációs idők regionális inhomogenitását képviseli, kamrai vezetési hiba következményeként. A QRS-diszperzió szorosan korrelált a maximális QRS-idővel az összes ARVC-s betegnél. Ez a megállapítás a QRS-komplex lokalizált megnyúlásának fő szerepére utal a megnövekedett QRS-diszperzió meghatározásában. Az ilyen megnövekedett QRS-diszperzió sok párhuzamot mutat az ε-hullámok újragondolt definíciójával, amelyet Fontaine és munkatársai38 most úgy tekintenek, mint “bármely potenciál a V1-V3-ban, amely több mint 25 ms-t meghaladja a QRS időtartamát a V6-os elvezetésben”, és amelyet az ARVC diagnosztikus markerének tekintenek. A jelen vizsgálat továbbá kimutatta, hogy a megnövekedett QRS-diszperzió a hirtelen halál legerősebb független előrejelzője. A ≥40 ms-os határérték jó szenzitivitást és specificitást mutatott a hirtelen halál előfordulásának előrejelzésében. Peters és munkatársai8 is kimutatták, hogy a megnövekedett QRS-diszperzió ≥50 ms a visszatérő malignus aritmiás események erős prediktív tényezője.

Fontaine és munkatársai39 két, ARVC-ben hirtelen halálhoz vezető mechanizmust javasoltak, azaz a szimpatikus mechanizmus által közvetített depolarizációs rendellenességeket és a paraszimpatikus meghajtás által elősegített repolarizációs rendellenességeket. Adataink megerősítik, hogy mind a depolarizációs, mind a repolarizációs eltérések fennállnak a hirtelen halál kockázatának kitett betegeknél. A depolarizációs rendellenességek azonban leggyakrabban a szívmegálláshoz társulnak.

Tanulmány korlátai

Ez egy retrospektív vizsgálat, amelyet hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező ARVC-betegek fiatal populációján végeztek. Ezért még tisztázásra vár, hogy eredményeink átvihetők-e idősebb vagy eltérő klinikai képpel rendelkező ARVC-betegekre. Az EKG-paraméterek és a hirtelen halál kockázata közötti összefüggés változhat az életkor, az ARVC kiterjedése és progressziója, valamint a bal kamrai érintettség súlyossága függvényében, mind olyan változók, amelyek jelentős és független hatást gyakorolhatnak a javasolt EKG-paraméterekre, és befolyásolhatják a hirtelen halál kockázatával való összefüggést.

A jelen tanulmányban élő vagy hirtelen halált szenvedett ARVC-betegek EKG-jellemzőit vizsgáltuk az antiaritmiás gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. Ezeknek a betegeknek az antiaritmiás gyógyszeres kezelés vagy a kardioverter-defibrillátor beültetése utáni későbbi követésével nem foglalkoztunk. Az, hogy a farmakológiai vagy nem farmakológiai terápia módosítja-e az ARVC természetes lefolyását a hirtelen halál megelőzésével, nem vezethető le a jelen adatokból, és prospektív vizsgálatokkal kell értékelni.40

Következtetések

Ez volt az első tanulmány, amely a klinikai és EKG-változók prognosztikai értékével foglalkozott a hirtelen meghalt ARVC-betegeknél a különböző aritmiás kockázatú, élő betegekhez képest. Adataink azt mutatják, hogy a QRS-diszperzió (≥40 ms) a legerősebb független prediktív markere a hirtelen halálnak ARVC-betegeknél, és hogy a syncope, valamint a QT-diszperzió (>65 ms) és a V1-en túli negatív T-hullám finomítja a noninvazív aritmiás kockázati rétegzést. Mivel a maximális QRS-komplexus és QT-intervallum a jobb prekordiális elvezetésekben található, úgy tűnik, hogy ezek az elvezetések döntő fontosságúak az ARVC diagnózisában és rizikóstratifikációjában.

Footnotes