Den naturlige historie af arytmogen højrekventrikulær (RV) kardiomyopati (ARVC) er en funktion af både den elektriske ustabilitet i det dystrofiske myokard, som kan fremskynde pludselig død når som helst i sygdomsforløbet, og det progressive myokardtab, der resulterer i ventrikulær dysfunktion og hjertesvigt.12345 Pludselig død udgør størstedelen af de dødelige hændelser, og den er mere almindelig hos unge og unge voksne.6 Invasive markører for ugunstigt udfald ved ARVC omfatter inducerbar ventrikulær takykardi (VT), lægemiddelfejl under serielle elektrofysiologiske undersøgelser, RV-dilatation og venstre ventrikelinvolvering.78 Derimod er der stadig begrænset klinisk information om ikke-invasiv risikostratificering, især når der ikke er dokumenteret vedvarende VT.9 Patienter med en historie med synkope,1011 familiær pludselig død,12 og precordial T-bølgeinversion ud over V38 synes at have en dårligere prognose.

Måling af interlead-variabiliteten i QT-interval varighed på standard 12-leddet EKG, kendt som QT-dispersion, er blevet foreslået som en simpel ikke-invasiv metode til påvisning af regionale forskelle i ventrikulære genopretningstider for excitabilitet.13 Ved ARVC afslørede QRST-integritetskortlægning på kropsoverfladen tilstedeværelsen af repolariseringsabnormaliteter,14 som kan være korreleret med sårbarhed over for maligne ventrikulære arytmier.15 Benn et al16 målte en øget QT-dispersion hos ARVC-patienter, uden signifikante forskelle mellem personer, der blev anset for at have lav og høj risiko for livstruende arytmier. Peters et al.8 påviste, at en øget dispersion af QRS-komplekset i precordiale afledninger var en ikke-invasiv prædiktor for tilbagevendende arytmiske hændelser. Disse EKG-markører er imidlertid aldrig blevet evalueret hos patienter, der døde pludseligt med ARVC, som blev påvist ved obduktion.

Denne undersøgelse var designet til at undersøge værdien af kliniske og EKG-fund samt QT-QRS-dispersion til at forudsige risikoen for pludselig død i en stor gruppe af ARVC-patienter.

Metoder

Patientpopulation

Vi undersøgte 12-lead EKG’er i 4 forskellige grupper af patienter, for hvilke Tabel 1 viser de vigtigste kliniske og EKG-data. Gruppe I omfattede 20 konsekutive patienter med ARVC og tilgængeligt EKG, som døde pludseligt. Den patologiske diagnose blev påvist ved obduktion hos alle og var baseret på fundet af grove og/eller histologiske beviser for transmuralt tab af myokardie med fibrøs udskiftning af RV’s frie vægmyokardie, enten regionalt eller diffust, i fravær af klap-, koronar- og perikardiesygdom eller andre kendte kardiale eller nonkardiale dødsårsager.136 Gruppe II og III omfattede 20 alders- og kønsmatchede levende patienter, hver med en åbenlys form af ARVC. Alle patienterne opfyldte de diagnostiske kriterier for ARVC, der er anbefalet af Task Force of the European Society of Cardiology.17 Ifølge disse kriterier blev ARVC defineret som diffus, når billeddannelsesteknikker som ekkokardiografi, angiografi, MRT eller radionuklidscintigrafi viste en udbredt RV-involvering med en global RV-dilatation og reduktion af ejektionsfraktionen. Lokaliseret RV-sygdom blev diagnosticeret ved tilstedeværelse af regionale RV-læsioner, såsom segmentale RV-vægbevægelsesanomalier (hypo-akinetiske eller dyskinetiske områder), med mild eller ingen reduktion af ejektionsfraktionen. Ved post mortem-undersøgelsen blev RV-involvering defineret som diffus eller regional, når der blev konstateret henholdsvis udbredt eller segmental fiberfedtudskiftning af RV. Venstre ventrikelinvolvering blev diagnosticeret ved tilstedeværelsen af enten lokaliserede eller diffuse patologiske læsioner/vægbevægelsesafvigelser i venstre ventrikels frie væg med eller uden septuminvolvering. Endomyokardialbiopsi var tilgængelig for alle patienter fra gruppe II og for 14 ud af 20 patienter fra gruppe III. Omfanget af RV-sygdom og forekomsten af venstre ventrikelinvolvering var sammenlignelige i de 3 ARVC-grupper (tabel 1). Patienterne i gruppe II oplevede spontan vedvarende (≥30 sekunder) monomorfisk VT (gennemsnitlig frekvens 210±37 bpm), mens patienterne i gruppe III havde ≤3 konsekutive præmature ventrikelslag ved EKG- og/eller Holter-overvågning. Gruppe IV bestod af 20 alders- og kønsmatchede raske kontrolpersoner uden anamnese for arytmi eller synkope og med normale EKG-mønstre.

Ekg-funktioner

Analyse af EKG fokuserede på følgende parametre: ε-bølger, defineret i henhold til Fontaine et al18 som særskilte bølger af lille amplitude, der optager QT-segmentet i de højre prækordiale afledninger; negativ T-bølge ud over V1; ST-segmentelevation, defineret som maksimal forskydning af ST-segmentet med opadgående konveksitet ≥0.5 mm fra den isoelektriske linje; og komplet højre bundle-branch block (RBBB), defineret som et forlænget QRS-kompleks ≥120 ms. Patienter med et Brugada-lignende EKG-mønster (Brugada og Brugada19 ) karakteriseret ved høj start ST-segmentforhøjelse ≥1 mm af “coved” eller “saddle-back” type blev udelukket.

EKG-målinger

Ingen patienter var på antiarytmiske lægemidler eller andre lægemidler, der vides at påvirke QRS-komplekset og/eller QT-intervallet under eller før erhvervelse af de EKG-tracinger, der blev analyseret i denne undersøgelse. Alle patienter var i sinusrytme. 12-lednings-EKG’erne blev optaget i traditionel lederstilling og registreret ved 25 mm/s. For at øge nøjagtigheden af målingerne blev alle EKG’erne forstørret ×2 for at opnå et format svarende til 50 mm/s for alle. QT-intervallet og QRS-kompleksets varighed blev målt manuelt ved hver afledning ved hjælp af en tidligere beskrevet metode.2021 QT-intervallet blev målt fra QRS-kompleksets begyndelse til afslutningen af T-bølgen, dvs. tilbagevenden til T-P-basislinjen. Når der var U-bølger til stede, blev QT-intervallet målt til nadiret af kurven mellem T- og U-bølgerne. QRS-kompleksets varighed blev målt fra begyndelsen af QRS-komplekset til dets afslutning. Når det var vanskeligt at definere QRS-kompleksets forskydning på grund af en gradvis hældning mod et plateau, blev den målt ved skæringspunktet mellem S-bølgen og den isoelektriske basislinje. JT-intervallet blev beregnet ved at subtrahere QRS-durationen fra QT-intervallet (middelværdi) i de enkelte afledninger. Når det var muligt, blev der målt 3 på hinanden følgende cyklusser i hver af 12 afledninger for at beregne en middelværdi af RR ud fra disse 3 værdier. Når slutningen af QRS-komplekset eller T-bølgen ikke kunne identificeres, blev afledningen ikke medtaget. Mindst tre precordiale afledninger og mindst 7 afledninger var nødvendige for QT/QRS/JT-dispersion. QT-, QRS og JT-dispersionerne blev defineret som forskellen mellem de maksimale og minimale QT-, QRS og JT-værdier, der forekommer i henholdsvis en af de 12 EKG-afledninger.

Andelen af manglende afledninger til bestemmelse af QT-dispersion og QRS-dispersion var 8,7 % og 4.2% for henholdsvis gruppe I; 9,2% og 5% for henholdsvis gruppe II; 7,9% og 4,6% for henholdsvis gruppe III; og 6,2% og 2% for henholdsvis gruppe IV.

Afslutningsværdier og korrelationer mellem dispersioner af QT-, QRS og JT-intervaller blev vurderet ved hjælp af ukorrigerede værdier. Desuden giver vi hastighedskorrigerede værdier af QT- og JT-intervaller og dispersioner ved hjælp af Bazett’s formel.

To uafhængige observatører, der var blinde med hensyn til de kliniske data, testede gentageligheden af disse målinger i et tilfældigt udsnit af 20 EKG’er. For de samme EKG-traceringer varierede de procentvise forskelle i QT/QRS/JT-dispersionsmålinger fra 2 % til 6 % for variabilitet inden for observatøren og 2 % til 7 % for variabilitet mellem observatørerne.

Statistisk analyse

Alle analyser blev udført med STATA, version 6.0 (STATA Corp, 1999). Alle kontinuerlige variabelværdier er rapporteret som gennemsnit ± 1 SD. Kontinuerlige variabler blev analyseret ved brug af ANOVA med Bonferroni-korrektion for multiple sammenligninger eller ved brug af Spearman-korrelation af rangordener, når det var relevant. Kategoriske variabler blev analyseret ved hjælp af kontingenstabeller og Pearson χ2-metoden. Den uafhængige korrelation mellem klinisk-ECG-variabler og pludselig død blev bestemt ved hjælp af multivariat logistisk regressionsanalyse med pludselig død som en afhængig variabel. Variabler med en værdi på P≤0,1 i den univariate analyse (maksimalt QT-interval og QRS-kompleks, QT/QRS/JT-dispersion, hastighedskorrigerede QT- og JT-dispersioner, negativ T-bølge ud over V1, synkope, ST-segmentforhøjelse i højre prækordiale afledninger og RBBB) blev betragtet som kandidater til multivariabel analyse. Vi estimerede odds ratio og 95 % CIs for de variabler, der var uafhængigt forbundet med pludselig død. En værdi P≤0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Kliniske og EKG-fund

Historie af synkope var statistisk set hyppigere i gruppe I end i gruppe II og III (Tabel 1). RR-intervallerne var ens i de 4 grupper. Forekomsten af negativ T-bølge ud over V1 var højere i gruppe I end i gruppe II og III.

Der var ingen signifikant forskel i ε-bølger samt ST-segmentforhøjelse blandt ARVC-grupperne. Isoleret komplet RBBB blev fundet hos 3 patienter hver i gruppe I og II og hos 1 patient i gruppe III. Kun 1 patient i gruppe I viste komplet RBBB med sameksisterende ST-segmentforhøjelse.

QT/QRS/JT-interval

Tabel 2 rapporterer maksimale og minimale QT-, QRS og JT-intervaller i de 4 grupper. QT- og QRS-intervallerne havde tendens til at være højere i gruppe I. De maksimale værdier af QRS og QT-intervallerne blev målt i de højre precordiale afledninger hos alle patienterne i gruppe I, II og III. I gruppe IV blev maksimalt QT-interval og QRS-duration fundet i de højre precordiale afledninger hos henholdsvis 10 og 8 forsøgspersoner.

QT/QRS/JT-spredning

QT- og QRS-spredninger (tabel 3) var større i gruppe I end i gruppe II og større i gruppe II end i gruppe III og IV. JT-dispersionen var ikke signifikant forskellig i de 3 ARVC-grupper. I gruppe I havde undergruppen af 4 patienter med RBBB lignende værdier for QT-, QRS og JT-dispersioner sammenlignet med værdierne i undergruppen af patienter uden RBBB (med RBBB versus uden RBBB, hhv: 81,2±3 mod 76,8±11,9 ms for QT, 50±8,1 mod 44,6±8 ms for QRS og 35±5,7 mod 32,8±4,4 ms for JT). I gruppe II havde undergruppen af 3 patienter med RBBB også lignende værdier for QT-, QRS- og JT-dispersioner sammenlignet med undergruppen af patienter uden RBBB (henholdsvis med RBBB versus uden RBBB: 73,3±11,5 versus 62,9±14 ms for QT, 43,3±11,5 versus 31,1±7,2 ms for QRS og 33,3±5,7 versus 32,3±8,3 ms for JT).

Figur 1 og 2 viser de individuelle værdier for henholdsvis QT- og QRS-dispersioner i de 3 ARVC-grupper.

Korrelationer mellem intervaller og spredninger

Der var signifikante korrelationer mellem QRS-duration eller QT-interval og spredningerne af QT/QRS/JT, når alle ARVC-patienterne blev betragtet som en enkelt gruppe (Tabel 4). QT-spredningen korrelerede stærkt med QRS-spredningen og JT-spredningen. Der var en særlig tæt korrelation mellem QRS-dispersion og maksimal QRS-duration. QT-dispersionen havde en signifikant sammenhæng med det maksimale QT-interval.

Nøjagtighed af klinisk-ECG-variabler til forudsigelse af risikoen for pludselig død

En historie med synkope havde en sensitivitet og specificitet til forudsigelse af forekomsten af pludselig død på henholdsvis 40 % og 90 %; en negativ T-bølge ud over V1 havde en sensitivitet og specificitet til forudsigelse af forekomsten af pludselig død på henholdsvis 85 % og 42 %.

For QT-, QRS- og JT-dispersioner betragtede vi som den øvre grænse for lav arytmisk risiko de 99 % tolerancegrænser (gennemsnit ± 2 SD) af værdierne i gruppe III som den øvre grænse for lav arytmisk risiko. Følgende cutoff-værdier var tegn på høj risiko: QT-dispersion >65 ms, QRS-dispersion ≥40 ms og JT-dispersion ≥40 ms.

En QRS-dispersion ≥40 ms viste en sensitivitet og specificitet til identifikation af patienter med risiko for pludselig død på henholdsvis 90 % og 77 % (figur 2); en QT-dispersion >65 ms, henholdsvis 85 % og 75 % (figur 1); og en JT ≥40 ms, henholdsvis 30 % og 72 %. Når disse parametre blev anvendt i kombination, var der en øget specificitet for QRS plus QT-dispersion (82 %) og for QT plus QRS plus JT-dispersioner (85 %) forbundet med en reduktion af sensitiviteten (henholdsvis 85 % og 30 %).

Multivariat analyse af risikofaktorer for pludselig død

Vi udførte en trinvis logistisk regressionsanalyse, der inkorporerede alle de kliniske og EKG-afledte variabler for at bestemme uafhængige prædiktorer for pludselig død. Kun QRS-dispersion forblev en uafhængig prædiktor for pludselig død (odds ratio 1,22, CI 1,11 til 1,35; P<0,0001), efterfulgt af historie med synkope (odds ratio 5,9, CI 0,71 til 49,44; P=0,09).

Diskussion

De vigtigste resultater af denne undersøgelse var, at QRS-dispersion (≥40 ms) var den stærkeste uafhængige prædiktor for pludselig død hos ARVC-patienter; øget QRS-dispersion resulterede hovedsageligt fra lokaliseret forlængelse af QRS-komplekset i de højre prækordiale afledninger; synkope, QT-dispersion >65 ms og negativ T-bølge ud over V1 raffinerede ikke-invasiv risikostratificering for pludselig død.

Patofysiologi af ventrikulære arytmier i ARVC

VT og fibrillering er veldokumenterede årsager til pludselig død i ARVC.1248 Sygdommens særlige histopatologi prædisponerer patienten for maligne ventrikulære arytmier.1822 I ARVC antages VT generelt at være reentrant49 og er normalt ledsaget af abnormiteter i den ventrikulære aktivering.423 Lokaliseret forlængelse af QRS-durationen i de højre prækordiale afledninger er et velkendt træk ved ARVC, og en varighed på ≥110 ms betragtes som et hoveddiagnosekriterium.17 En reentry-mekanisme antydes af inducerbarheden af VT ved programmeret ventrikelstimulering,41822 sammen med en høj frekvens af sene potentialer,2425 og af fund af områder med langsom ledning under endokardiel kortlægning af RV.42627 For nylig er det blevet antaget, at repolariseringsabnormaliteter i ARVC kan lette forekomsten af ventrikulære arytmier15 med en mekanisme, der kan moduleres af autonom aktivitet i det autonome nervesystem.24

QT-dispersion

Eksperimentelle undersøgelser har givet stærke beviser for, at uensartet genopretning af ventrikulær excitabilitet spiller en vigtig rolle i mekanismen for ventrikulære arytmier.28 Potentielt arytmogenisk uensartet genopretning af excitabilitet er resultatet af enten spredning af refraktærhed eller aktiveringstider, afhængigt af det underliggende patofysiologiske substrat.29 Variabiliteten mellem de forskellige led i QT-intervalets varighed på standard 12-leddet EKG, den såkaldte QT-spredning, er en ikke-invasiv metode til påvisning af regionale forskelle i ventrikulær genopretningstid.13 Eksperimentelle undersøgelser bekræftede, at QT-spredning er signifikant korreleret med spredningen af ventrikulær genopretningstid, målt direkte fra myokardiet.30 Undersøgelserne af QT-spredning har givet oplysninger om regionale variationer i ventrikulær repolarisering i mange sygdomme karakteriseret ved maligne ventrikulære arytmier, såsom myokardieinfarkt,31 koronararteriesygdom,32 long-QT-syndrom,13 hypertrofisk kardiomyopati,33 kronisk hjertesvigt,34 og repareret tetralogi af Fallot.35

I vores ARVC-patientpopulation var QT-spredningen signifikant større hos de patienter, der døde pludseligt, sammenlignet med levende patienter med forskellige arytmiske profiler. Vores grænseværdi for QT-dispersion, >65 ms, svarer til den, der er rapporteret af Surawicz.36 Også Benn et al16 målte en øget QT-dispersion hos ARVC-patienter, men de fandt ikke signifikante forskelle mellem personer, der blev anset for at have lav og høj risiko for livstruende arytmier. Patienter, der døde pludseligt, var imidlertid kun 5 ud af 11 højrisikopatienter (45 %), og den gennemsnitlige QRS-duration for hele højrisikogruppen var mindre end for vores ofre for pludselig død. Peeters et al,15 der analyserede ARVC-patienter med vedvarende VT og åbenlyse former for sygdommen, fandt ikke en øget QT-dispersion, selv om de påviste, at repolariseringsabnormaliteter var til stede ved kortlægning af kropsoverfladen og kunne have været relateret til forekomsten af ventrikulære arytmier. En mindre gennemsnitlig QRS-duration og et lavere antal patienter kunne forklare uoverensstemmelsen med de foreliggende resultater.

Det er for nylig blevet fremført, at QT-dispersion kan være et indeks for generelle repolariseringsabnormaliteter i stedet for et udtryk for regional heterogenitet af myokardisk refraktans. I overensstemmelse hermed er T-bølgesløjfens dynamik og de variable projektioner af sløjfen i de enkelte EKG-afledninger blevet foreslået som den sande mekanistiske baggrund for QT-dispersion37 . Dette koncept var i overensstemmelse med vores fund, at hos ofre for pludselig død viste en negativ T-bølge ud over V1, som er en anden markør for repolariseringsabnormaliteter, omtrent samme sensitivitet som QT-dispersion, men mindre specificitet.

QRS-dispersion

Da QT-dispersion er blevet antaget at repræsentere regional inhomogenitet af repolariseringstider, er QRS-dispersion sandsynligvis at repræsentere regional inhomogenitet af depolariseringstider som følge af en ventrikulær konduktionsdefekt. QRS-dispersion var tæt korreleret med den maksimale QRS-duration hos samtlige patienter med ARVC. Dette resultat tyder på, at en lokaliseret forlængelse af QRS-komplekset spiller en vigtig rolle for den øgede QRS-dispersation. En sådan øget QRS-dispersion har mange paralleller til den reviderede definition af ε-bølger, som nu af Fontaine et al38 betragtes som “ethvert potentiale i V1-V3, der overstiger QRS-durationen i afledning V6 med mere end 25 ms” og betragtes som en diagnostisk markør for ARVC. Den foreliggende undersøgelse viste endvidere, at en øget QRS-spredning er den stærkeste uafhængige prædiktor for pludselig død. En cutoff-værdi ≥40 ms havde en god sensitivitet og specificitet med hensyn til at forudsige forekomsten af pludselig død. Peters et al8 viste også, at øget QRS-dispersion ≥50 ms var en stærk prædiktiv faktor for tilbagevendende maligne arytmiske hændelser.

To mekanismer, der fører til pludselig død ved ARVC, er blevet foreslået af Fontaine et al,39 dvs. depolariseringsabnormaliteter formidlet af en sympatisk mekanisme og repolariseringsabnormaliteter, der fremmes af parasympatisk drivkraft. Vores data bekræfter, at der findes både depolarisations- og repolarisationsanormaliteter hos patienter i risiko for pludselig død. Imidlertid er depolarisationsanormaliteter oftest forbundet med hjertestop.

Studiebegrænsninger

Dette er en retrospektiv undersøgelse, der blev udført i en ung population af ARVC-patienter med sammenlignelige kliniske karakteristika. Det skal derfor stadig belyses, om vores resultater kan overføres til ARVC-patienter, der er ældre eller har et andet klinisk billede. Sammenhængen mellem EKG-parametre og risikoen for pludselig død kan ændre sig med alder, omfang og progression af ARVC og sværhedsgraden af venstre ventrikelinvolvering, alle variabler, der kan have en betydelig og uafhængig indflydelse på de foreslåede EKG-parametre og kan påvirke sammenhængen med risikoen for pludselig død.

Denne undersøgelse undersøgte EKG-egenskaberne hos ARVC-patienter, der enten levede eller oplevede pludselig død, før de påbegyndte antiarytmisk lægemiddelbehandling. Den efterfølgende opfølgning af disse patienter på antiarytmisk lægemiddelbehandling eller efter implantation af cardioverter-defibrillator blev ikke behandlet. Hvorvidt farmakologisk eller ikke-farmakologisk behandling ændrer ARVC-naturhistorien ved at forebygge pludselig død kan ikke udledes af de foreliggende data og skal evalueres ved prospektive undersøgelser.40

Konklusioner

Dette var den første undersøgelse, der behandlede den prognostiske værdi af kliniske og EKG-variabler hos ARVC-patienter, der døde pludseligt, sammenlignet med levende patienter med forskellige grader af arytmisk risiko. Vores data viser, at QRS-spredning (≥40 ms) er den stærkeste uafhængige prædiktive markør for pludselig død hos ARVC-patienter, og at synkope samt QT-spredning (>65 ms) og negativ T-bølge ud over V1 forfiner den ikke-invasive arytmiske risikostratificering. Da det maksimale QRS-kompleks og QT-interval blev fundet i de højre prækordiale afledninger, synes disse afledninger at være afgørende for diagnosticering og risikostratificering af ARVC.