Den naturliga förloppet av arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) är en funktion av både den elektriska instabiliteten hos det dystrofa myokardiet, vilket kan leda till plötslig död när som helst under sjukdomsförloppet, och den progressiva myokardiella förlusten som resulterar i kammardysfunktion och hjärtsvikt.12345 Plötslig död står för majoriteten av de dödliga händelserna och är vanligare hos ungdomar och unga vuxna.6 Invasiva markörer för ogynnsamt utfall vid ARVC inkluderar inducerbar ventrikulär takykardi (VT), läkemedelsmisslyckande under seriella elektrofysiologiska studier, RV-dilatation och vänsterkammarinvolvering.78 Däremot finns det fortfarande begränsad klinisk information om icke-invasiv riskstratifiering, särskilt när ingen uthållig VT har dokumenterats.9 Patienter med en historia av synkope,1011 familjär plötslig död,12 och prekordial T-vågsinversion bortom V38 verkar ha en sämre prognos.

Mätning av interlead-variabiliteten i QT-intervallets varaktighet på standard-EKG i 12-led, känd som QT-dispersion, har föreslagits som en enkel icke-invasiv metod för att detektera regionala skillnader i ventrikulära återhämtningstider för excitabilitet.13 Vid ARVC avslöjade QRST-integralkartläggning på kroppsytan förekomsten av repolariseringsavvikelser,14 som kan korreleras med sårbarhet för maligna ventrikulära arytmier.15 Benn et al16 uppmätte en ökad QT-dispersion hos ARVC-patienter, utan att det fanns signifikanta skillnader mellan individer som ansågs ha låg och hög risk för livshotande arytmier. Peters et al8 visade att en ökad dispersion av QRS-komplexet i prekordialavledningar var en icke-invasiv prediktor för återkommande arytmiska händelser. Dessa EKG-markörer har dock aldrig utvärderats hos patienter som avled plötsligt med ARVC som bevisats vid obduktion.

Denna studie var utformad för att undersöka värdet av kliniska och EKG-fynd samt QT-QRS-dispersion för att förutsäga risken för plötslig död i en stor grupp ARVC-patienter.

Metoder

Patientpopulation

Vi undersökte 12-lednings-EKG i 4 olika patientgrupper, för vilka tabell 1 ger de viktigaste kliniska och EKG-data. Grupp I omfattade 20 konsekutiva patienter med ARVC och tillgängligt EKG som avled plötsligt. Den patologiska diagnosen bevisades vid obduktion hos alla och baserades på fynd av grova och/eller histologiska bevis på transmural förlust av myokard med fibrös ersättning av RV:s fria väggmyokard, antingen regionalt eller diffust, i avsaknad av klaff-, kranskärls- och perikardsjukdom eller andra kända kardiella eller icke-kardiella dödsorsaker.136 Grupperna II och III omfattade 20 ålders- och könsmatchade levande patienter, var och en med en öppen form av ARVC. Alla patienter uppfyllde de diagnostiska kriterierna för ARVC som rekommenderas av arbetsgruppen inom European Society of Cardiology.17 Enligt dessa kriterier definierades ARVC som diffus när avbildningstekniker som ekokardiografi, angiografi, MRT eller radionuklidscintigrafi visade en utbredd RV-inblandning med en global RV-dilatation och minskad ejektionsfraktion. Lokaliserad RV-sjukdom diagnostiserades i närvaro av regionala RV-lesioner, t.ex. segmentella RV-väggrörelseavvikelser (hypoakinetiska eller dyskinetiska områden), med mild eller ingen minskning av ejektionsfraktionen. Vid post mortem-undersökningen definierades RV-inblandning som diffus eller regional när fibrofettsubstitutionen av RV konstaterades vara utbredd respektive segmentell. Vänsterkammarens involvering diagnostiserades i närvaro av antingen lokaliserade eller diffusa patologiska lesioner/väggrörelseavvikelser i vänsterkammarens fria vägg, med eller utan septuminblandning. Endomyokardiell biopsi fanns tillgänglig för alla patienter i grupp II och för 14 av 20 patienter i grupp III. Omfattningen av RV-sjukdomen och förekomsten av vänsterkammarinflammation var jämförbar i de tre ARVC-grupperna (tabell 1). Patienterna i grupp II upplevde spontan ihållande (≥30 sekunder) monomorfisk VT (medelfrekvens 210±37 bpm), medan patienterna i grupp III hade ≤3 konsekutiva prematura ventrikelslag vid EKG- och/eller Holterövervakning. Grupp IV bestod av 20 ålders- och könsmatchade friska kontrollpersoner utan anamnes på arytmi eller synkope och med normala EKG-mönster.

EKG-funktioner

Analysen av EKG fokuserade på följande parametrar: ε-vågor, definierade enligt Fontaine et al18 som distinkta vågor med liten amplitud som upptar QT-segmentet i de högra prekordialavledningarna; negativ T-våg bortom V1; ST-segmentförhöjning, definierad som maximal förskjutning av ST-segmentet med uppåtriktad konvexitet ≥0.5 mm från den isoelektriska linjen, och fullständigt högra buntgrenblock (RBBB), definierat som ett förlängt QRS-komplex ≥120 ms. Patienter med ett Brugada-liknande EKG-mönster (Brugada och Brugada19 ) som kännetecknas av hög take-off ST-segmentförhöjning ≥1 mm av ”coved”- eller ”saddle-back”-typ exkluderades.

EKG-mätningar

Ingen patienter tog antiarytmiska läkemedel eller andra läkemedel som är kända för att påverka QRS-komplexet och/eller QT-intervallet under eller före insamlingen av de EKG-traceringar som analyserades i den aktuella studien. Alla patienter hade sinusrytm. 12-lednings-EKG:n togs fram i traditionell ledningsställning och registrerades med 25 mm/s. För att öka noggrannheten i mätningarna förstorades alla EKG:n ×2 för att för alla få ett format som är jämförbart med 50 mm/s. QT-intervallet och QRS-komplexets varaktighet mättes manuellt vid varje ledning med hjälp av en metod som tidigare beskrivits.2021 QT-intervallet mättes från QRS-komplexets början till T-vågens slut, dvs. återgång till T-P-baslinjen. När U-vågor förekom mättes QT-intervallet till nadiren av kurvan mellan T- och U-vågorna. QRS-komplexets varaktighet mättes från QRS-komplexets början till dess slut. När QRS-komplexets förskjutning var svår att definiera på grund av en gradvis lutning mot en platå, mättes den vid S-vågens skärningspunkt med den isoelektriska baslinjen. JT-intervallet beräknades genom att subtrahera QRS-durationen från QT-intervallet (medelvärde) i enskilda ledningar. När det var möjligt mättes tre på varandra följande cykler i var och en av de tolv avledningarna för att beräkna ett medelvärde för RR från dessa tre värden. När QRS-komplexets eller T-vågens slut inte kunde identifieras inkluderades inte ledningen. Minst tre prekordiala avledningar och minst 7 avledningar krävdes för QT/QRS/JT-dispersion. QT-, QRS och JT-dispersionerna definierades som skillnaden mellan de maximala och minimala QT-, QRS och JT-värdena som uppträder i någon av de 12 EKG-avledningarna.

Procentandelen saknade avledningar för bestämning av QT-dispersion och QRS-dispersion var 8,7 % och 4.2 % respektive för grupp I, 9,2 % respektive 5 % för grupp II, 7,9 % respektive 4,6 % för grupp III och 6,2 % respektive 2 % för grupp IV.

Slutvärden och korrelationer mellan dispersioner av QT-, QRS och JT-intervall bedömdes med hjälp av okorrigerade värden. Dessutom ger vi hastighetskorrigerade värden för QT- och JT-intervall och dispersioner med hjälp av Bazets formel.

Två oberoende observatörer, blinda med avseende på de kliniska uppgifterna, testade upprepbarheten av dessa mätningar i ett slumpmässigt urval av 20 EKG. För samma EKG-traceringar varierade de procentuella skillnaderna i QT/QRS/JT-dispersionsmätningar från 2 % till 6 % för variabilitet inom observatörerna och 2 % till 7 % för variabilitet mellan observatörerna.

Statistisk analys

Alla analyser utfördes med STATA, version 6.0 (STATA Corp, 1999). Alla kontinuerliga variabelvärden rapporteras som medelvärde ± 1 SD. Kontinuerliga variabler analyserades med hjälp av ANOVA med Bonferroni-korrigering för multipla jämförelser eller med hjälp av Spearman-korrelation av rangord när så var lämpligt. Kategoriska variabler analyserades med hjälp av kontingenstabeller och Pearson χ2-metoden. Den oberoende korrelationen mellan klinisk-ekg-variabler och plötslig död fastställdes med hjälp av multivariat logistisk regressionsanalys, med plötslig död som beroende variabel. Variabler med ett värde på P≤0,1 i den univariata analysen (maximalt QT-intervall och QRS-komplex, QT/QRS/JT-dispersion, hastighetskorrigerad QT- och JT-dispersion, negativ T-våg bortom V1, synkope, ST-segmentförhöjning i högra prekordialavledningar och RBBB) ansågs vara kandidater för multivariabel analys. Vi uppskattade oddskvoten och 95 % CIs för de variabler som var oberoende associerade med plötslig död. Ett värde P≤0,05 ansågs statistiskt signifikant.

Resultat

Kliniska och EKG-fynd

Historia av synkope var statistiskt sett vanligare i grupp I än i grupperna II och III (tabell 1). RR-intervallen var likartade i de 4 grupperna. Förekomsten av negativ T-våg bortom V1 var högre i grupp I än i grupperna II och III.

Det fanns ingen signifikant skillnad i ε-vågor samt ST-segmenthöjning mellan ARVC-grupperna. Isolerad komplett RBBB hittades hos 3 patienter vardera i grupperna I och II och hos 1 patient i grupp III. Endast 1 patient i grupp I uppvisade komplett RBBB med samexisterande ST-segmenthöjning.

QT/QRS/JT-intervall

Tabell 2 redovisar maximala och minimala QT-, QRS- och JT-intervall i de 4 grupperna. QT- och QRS-intervallen tenderade att vara högre i grupp I. Maximala värden för QRS och QT-intervallen uppmättes i de högra prekordiala ledningarna hos alla patienter i grupperna I, II och III. I grupp IV hittades maximalt QT-intervall och QRS-duration i de högra prekordiala ledningarna hos 10 respektive 8 försökspersoner.

QT/QRS/JT-spridning

QT- och QRS-spridning (tabell 3) var större i grupp I än i grupp II och större i grupp II än i grupperna III och IV. JT-dispersionen skiljde sig inte signifikant åt i de 3 ARVC-grupperna. I grupp I hade undergruppen av 4 patienter med RBBB liknande värden för QT-, QRS och JT-dispersioner jämfört med värdena i undergruppen av patienter utan RBBB (med RBBB respektive utan RBBB: 81,2±3 mot 76,8±11,9 ms för QT, 50±8,1 mot 44,6±8 ms för QRS och 35±5,7 mot 32,8±4,4 ms för JT). I grupp II hade också undergruppen av 3 patienter med RBBB liknande värden för QT-, QRS- och JT-dispersioner jämfört med undergruppen av patienter utan RBBB (med RBBB jämfört med utan RBBB, respektive: 73,3±11,5 jämfört med 62,9±14 ms för QT, 43,3±11,5 jämfört med 31,1±7,2 ms för QRS och 33,3±5,7 jämfört med 32,3±8,3 ms för JT).

Figurerna 1 och 2 visar de individuella värdena för QT- respektive QRS-dispersioner i de 3 ARVC-grupperna.

Korrelationer mellan intervall och dispersioner

Det fanns signifikanta korrelationer mellan QRS-duration eller QT-intervall och dispersionerna av QT/QRS/JT när alla ARVC-patienter betraktades som en enda grupp (tabell 4). QT-dispersionen korrelerade starkt med QRS-dispersionen och JT-dispersionen. Det fanns en särskilt nära korrelation mellan QRS-dispersion och maximal QRS-duration. QT-dispersionen hade ett signifikant samband med maximalt QT-intervall.

Accuracy of Clinico-ECG Variables in Predicting the Risk of Sudden Death

En historia av synkope hade en sensitivitet och specificitet för att förutsäga förekomsten av plötslig död på 40 % respektive 90 %; en negativ T-våg bortom V1 hade en sensitivitet och specificitet för att förutsäga förekomsten av plötslig död på 85 % respektive 42 %.

För QT-, QRS- och JT-dispersioner betraktade vi som den övre gränsen för låg arytmisk risk de 99-procentiga toleransgränserna (medelvärde ± 2 SD) för värdena i grupp III. Följande gränsvärden var vägledande för hög risk: QT-dispersion >65 ms, QRS-dispersion ≥40 ms och JT-dispersion ≥40 ms.

En QRS-dispersion ≥40 ms uppvisade en sensitivitet och specificitet för att identifiera patienter med risk för plötslig död på 90 % respektive 77 % (figur 2), en QT-dispersion >65 ms 85 % respektive 75 % (figur 1) och en JT ≥40 ms 30 % respektive 72 %. När dessa parametrar användes i kombination ökade specificiteten för QRS plus QT-dispersion (82 %) och för QT plus QRS plus JT-dispersion (85 %) i samband med minskad sensitivitet (85 % respektive 30 %).

Multivariat analys av riskfaktorer för plötslig död

Vi utförde en stegvis logistisk regressionsanalys som innefattade alla kliniska och EKG-avledda variabler för att fastställa oberoende prediktorer för plötslig död. Endast QRS-dispersion förblev en oberoende prediktor för plötslig död (oddskvot 1,22, KI 1,11 till 1,35; P<0,0001), följt av anamnes på synkope (oddskvot 5,9, KI 0,71 till 49,44; P=0,09).

Diskussion

De viktigaste resultaten av denna studie var att QRS-dispersion (≥40 ms) var den starkaste oberoende prediktoren för plötslig död hos ARVC-patienter; ökad QRS-dispersion resulterade huvudsakligen från lokaliserad förlängning av QRS-komplexet i de högra prekordiala ledningarna; synkope, QT-dispersion >65 ms och negativ T-våg bortom V1 förfinade icke-invasiv riskstratifiering för plötslig död.

Patofysiologi för ventrikulära arytmier vid ARVC

VT och flimmer är väldokumenterade orsaker till plötslig död vid ARVC.1248 Sjukdomens speciella histopatologi predisponerar patienten för maligna ventrikulära arytmier.1822 Vid ARVC anses VT i allmänhet vara reentrant49 och åtföljs vanligen av avvikelser i den ventrikulära aktiveringen.423 Lokaliserad förlängning av QRS-durationen i de högra prekordiala ledningarna är ett välkänt kännetecken för ARVC, och en duration på ≥110 ms anses vara ett viktigt diagnostiskt kriterium.17 En reentry-mekanism antyds av inducerbarheten av VT genom programmerad ventrikelstimulering,41822 tillsammans med en hög frekvens av sena potentialer,2425 och av fyndet av områden med långsam ledning under endokardiell kartläggning av RV.42627 Nyligen har det antagits att repolarisationsavvikelser vid ARVC kan underlätta förekomsten av ventrikulära arytmier15 med en mekanism som kan moduleras av det autonoma nervsystemets aktivitet.24

QT-dispersion

Experimentella studier har gett starka bevis för att en ojämn återhämtning av den ventrikulära excitabiliteten spelar en viktig roll i mekanismen för ventrikulära arytmier.28 Potentiellt arytmogenisk ojämn återhämtning av excitabilitet är resultatet av antingen dispersion av refraktäritet eller aktiveringstider beroende på det underliggande patofysiologiska substratet.29 Interlead-variabiliteten i QT-intervallets varaktighet på standard-EKG:et i 12-led, den s.k. QT-dispersionen, är en icke-invasiv metod för att upptäcka regionala skillnader i den ventrikulära återhämtningstiden.13 Experimentella studier bekräftade att QT-spridning är signifikant korrelerad med spridningen av den ventrikulära återhämtningstiden, mätt direkt från myokardiet.30 Studierna av QT-spridning har gett information om regionala variationer i den ventrikulära repolariseringen vid många sjukdomar som kännetecknas av elakartade ventrikulära arytmier, t.ex. hjärtinfarkt,31 kranskärlssjukdom,32 lång-QT-syndrom,13 hypertrofisk kardiomyopati,33 kronisk hjärtsvikt,34 och reparerad tetralogi of Fallot.35

I vår ARVC-patientpopulation var QT-dispersionen betydligt större hos de patienter som dog plötsligt jämfört med levande patienter med olika arytmiska profiler. Vårt gränsvärde för QT-dispersion, >65 ms, liknar det som rapporterats av Surawicz.36 Även Benn et al16 uppmätte en ökad QT-dispersion hos ARVC-patienter, men de fann inga signifikanta skillnader mellan individer som ansågs ha låg och hög risk för livshotande arytmier. Patienter som dog plötsligt var dock endast 5 av 11 högriskpatienter (45 %), och den genomsnittliga QRS-durationen hos hela högriskgruppen var mindre än hos våra offer för plötslig död. Peeters et al,15 som analyserade ARVC-patienter med uthållig VT och öppna former av sjukdomen, fann ingen ökad QT-spridning, även om de visade att repolariseringsavvikelser fanns vid kartläggning av kroppsytan och kan ha varit relaterade till förekomsten av ventrikulära arytmier. En mindre genomsnittlig QRS-duration och ett lägre antal patienter skulle kunna förklara diskrepansen med de nuvarande fynden.

Det har nyligen framförts att QT-dispersionen kan vara ett index för generella repolariseringsavvikelser i stället för ett uttryck för regional heterogenitet av myokardiell refraktans. Följaktligen har T-vågsloopens dynamik och loopens varierande projektioner i enskilda EKG-avledningar föreslagits vara den verkliga mekanistiska bakgrunden till QT-dispersionen37 . Detta koncept stämde överens med vårt resultat att hos offer för plötslig död visade en negativ T-våg bortom V1, som är en annan markör för repolariseringsavvikelser, ungefär samma känslighet för QT-dispersion men mindre specificitet.

QRS-dispersion

Då QT-dispersion har antagits representera regional inhomogenitet i repolariseringstiderna, är det troligt att QRS-dispersion representerar regional inhomogenitet i depolariseringstiderna, som en följd av en ventrikulär konduktionsdefekt. QRS-dispersion var nära korrelerad med maximal QRS-duration hos samtliga patienter med ARVC. Detta fynd tyder på den stora betydelsen av lokaliserad förlängning av QRS-komplexet för att bestämma den ökade QRS-dispersionen. En sådan ökad QRS-spridning har många paralleller med den reviderade definitionen av ε-vågor, som nu av Fontaine et al38 betraktas som ”varje potential i V1-V3 som överskrider QRS-durationen i ledningen V6 med mer än 25 ms” och betraktas som en diagnostisk markör för ARVC. Den aktuella studien visade vidare att en ökad QRS-dispersion är den starkaste oberoende prediktoren för plötslig död. Ett gränsvärde ≥40 ms hade en god sensitivitet och specificitet för att förutsäga förekomsten av plötslig död. Även Peters et al8 visade att ökad QRS-dispersion ≥50 ms var en stark prediktiv faktor för återkommande maligna arytmiska händelser.

Två mekanismer som leder till plötslig död vid ARVC har föreslagits av Fontaine et al,39 det vill säga depolarisationsavvikelser som medieras av en sympatisk mekanism och repolarisationsavvikelser som underlättas av parasympatisk drivkraft. Våra data bekräftar att både depolarisations- och repolarisationsavvikelser förekommer hos patienter med risk för plötslig död. Depolarisationsavvikelser är dock oftast förknippade med hjärtstillestånd.

Studiebegränsningar

Detta är en retrospektiv studie som genomfördes i en ung population av ARVC-patienter med jämförbara kliniska egenskaper. Därför återstår det att belysa möjligheten att överföra våra resultat till ARVC-patienter som är äldre eller har en annan klinisk bild. Korrelationen mellan EKG-parametrar och risken för plötslig död kan förändras med ålder, omfattning och progression av ARVC och allvarlighetsgraden av vänsterkammarens involvering, alla variabler som kan ha ett betydande och oberoende inflytande på de föreslagna EKG-parametrarna och kan påverka korrelationen med risken för plötslig död.

I denna studie undersöktes EKG-egenskaperna hos ARVC-patienter, som antingen levde eller upplevde plötslig död, innan de påbörjade antiarytmisk läkemedelsbehandling. Den efterföljande uppföljningen av dessa patienter på antiarytmisk läkemedelsbehandling eller efter implantation av kardioverterdefibrillator behandlades inte. Huruvida farmakologisk eller icke-farmakologisk terapi modifierar ARVC-naturhistorien genom att förhindra plötslig död kan inte härledas från de nuvarande uppgifterna och måste utvärderas genom prospektiva studier.40

Slutsatser

Detta var den första studien som behandlade det prognostiska värdet av kliniska variabler och EKG-variabler hos ARVC-patienter som dog plötsligt i jämförelse med levande patienter med olika grader av arytmisk risk. Våra data visar att QRS-dispersion (≥40 ms) är den starkaste oberoende prediktiva markören för plötslig död hos ARVC-patienter och att synkope samt QT-dispersion (>65 ms) och negativ T-våg bortom V1 förfinar icke-invasiv arytmisk riskstratifiering. Eftersom maximalt QRS-komplex och QT-intervall hittades i de högra prekordialavledningarna verkar dessa avledningar vara avgörande för diagnos och riskstratifiering av ARVC.

Fotnoter