De natuurlijke geschiedenis van aritmogene rechterventrikel (RV) cardiomyopathie (ARVC) is een functie van zowel de elektrische instabiliteit van dystrofisch myocard, die op elk moment tijdens het ziektebeloop tot plotse dood kan leiden, als van het progressieve myocardiale verlies dat resulteert in ventriculaire disfunctie en hartfalen.12345 Plotselinge dood is de meerderheid van de fatale gebeurtenissen, en komt vaker voor bij adolescenten en jonge volwassenen.6 Invasieve markers voor een ongunstige uitkomst bij ARVC zijn induceerbare ventriculaire tachycardie (VT), falen tijdens seriële elektrofysiologische studies, RV dilatatie, en linkerventrikel betrokkenheid.78 Daarentegen is er nog steeds beperkte klinische informatie over niet-invasieve risicostratificatie, vooral wanneer er geen aanhoudende VT is gedocumenteerd.9 Patiënten met een voorgeschiedenis van syncope,1011 plotse dood in de familie,12 en precordiale T-golf inversie voorbij V38 lijken een slechtere prognose te hebben.

Het meten van de interlead variabiliteit in QT-interval duur op het standaard 12-lead ECG, bekend als QT-dispersie, is voorgesteld als een eenvoudige niet-invasieve methode voor het detecteren van regionale verschillen in ventriculaire hersteltijden van exciteerbaarheid.13 Bij ARVC toonde het in kaart brengen van de QRST-integraal op het lichaam aan dat er repolarisatie-afwijkingen zijn,14 die gecorreleerd zouden kunnen zijn met kwetsbaarheid voor kwaadaardige ventriculaire aritmieën.15 Benn et al16 maten een verhoogde QT dispersie bij ARVC patiënten, zonder significante verschillen tussen individuen met een laag en hoog risico op levensbedreigende aritmieën. Peters et al8 toonden aan dat een verhoogde dispersie van het QRS complex in precordiale afleidingen een niet-invasieve voorspeller was van recidiverende aritmische gebeurtenissen. Deze ECG markers zijn echter nog nooit geëvalueerd bij patiënten die plotseling zijn overleden met ARVC, hetgeen bij autopsie is aangetoond.

De huidige studie was opgezet om de waarde van klinische en ECG bevindingen alsmede QT-QRS dispersie te onderzoeken bij het voorspellen van het risico van plotseling overlijden in een grote groep ARVC patiënten.

Methoden

Patiëntenpopulatie

Wij onderzochten 12-lead ECG’s in 4 verschillende groepen patiënten, waarvan Tabel 1 de belangrijkste klinische en ECG-gegevens geeft. Groep I omvatte 20 opeenvolgende patiënten met ARVC en beschikbaar ECG die plotseling overleden. De pathologische diagnose werd bij allen bij autopsie aangetoond en was gebaseerd op het vinden van bruto en/of histologisch bewijs van transmuraal verlies van myocard met fibrofatische vervanging van het RV vrije wand myocard, regionaal of diffuus, in afwezigheid van klep, coronaire, en pericardiale ziekte of andere bekende cardiale of niet cardiale doodsoorzaken.136 Groepen II en III includeerden 20 leeftijd en geslacht gematchte levende patiënten, elk met een openlijke vorm van ARVC. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van ARVC zoals aanbevolen door de Task Force van de European Society of Cardiology.17 Volgens deze criteria werd ARVC als diffuus gedefinieerd wanneer beeldvormende technieken zoals echocardiografie, angiografie, MRI, of radionuclide scintigrafie een wijdverspreide RV betrokkenheid toonden met een globale RV-dilatatie en ejectiefractie reductie. Lokale RV ziekte werd gediagnosticeerd in de aanwezigheid van regionale RV laesies, zoals segmentale RV wand beweging afwijkingen (hypo-akinetische of dyskinetische gebieden), met milde of geen ejectiefractie reductie. Bij postmortem onderzoek werd RV betrokkenheid gedefinieerd als diffuus of regionaal wanneer vezelvervanging van de RV wijdverspreid of segmentaal bleek te zijn, respectievelijk. Linker ventrikel betrokkenheid werd gediagnosticeerd in de aanwezigheid van ofwel gelokaliseerde of diffuse pathologische laesies/wandbewegingsafwijkingen van de linker ventrikel vrije wand, met of zonder septale betrokkenheid. Endomyocardiale biopsie was beschikbaar voor alle patiënten uit groep II en voor 14 van de 20 patiënten uit groep III. De mate van RV ziekte en de incidentie van linkerventrikel betrokkenheid waren vergelijkbaar in de 3 ARVC groepen (Tabel 1). Patiënten van groep II hadden spontaan aanhoudende (≥30-seconden) monomorfe VT (gemiddelde snelheid 210±37 spm), terwijl patiënten van groep III ≤3 opeenvolgende premature ventriculaire slagen hadden op ECG en/of Holter monitoring. Groep IV bestond uit 20 leeftijd- en geslachts-gematchte gezonde controlepersonen zonder voorgeschiedenis van aritmie of syncope en normale ECG-patronen.

ECG kenmerken

Analyse van ECG was gericht op de volgende parameters: ε golven, gedefinieerd volgens Fontaine et al18 als afzonderlijke golven van kleine amplitude die het QT segment bezetten in de rechter precordiale afleidingen; negatieve T golf voorbij V1; ST-segment elevatie, gedefinieerd als maximale verplaatsing van ST segment met opwaartse convexiteit ≥0.5 mm van de iso-elektrische lijn; en volledig rechterbundelbrancardblok (RBBB), gedefinieerd als een verlengd QRS-complex ≥120 ms. Patiënten met een Brugada-achtig ECG-patroon (Brugada en Brugada19 ), gekenmerkt door een hoge ST-segmentelevatie ≥ 1 mm van het “coved” of “saddle-back” type, werden uitgesloten.

ECG-metingen

Er waren geen patiënten die antiaritmica gebruikten of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QRS-complex en/of het QT-interval beïnvloeden tijdens of voor de acquisitie van de ECG-tracings geanalyseerd in de huidige studie. Alle patiënten waren in sinusritme. De 12-afleidingen ECG’s werden verkregen in de traditionele afleidingspositie en opgenomen bij 25 mm/s. Om de nauwkeurigheid van de metingen te verhogen, werden alle ECG’s vergroot × 2 om voor alle een formaat te verkrijgen dat vergelijkbaar is met 50 mm/s. Het QT-interval en de duur van het QRS-complex werden bij elke afleiding handmatig gemeten volgens een eerder beschreven methode.2021 Het QT-interval werd gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf, d.w.z. terugkeer naar de T-P-basislijn. Wanneer er U-golven aanwezig waren, werd het QT-interval gemeten tot het dieptepunt van de curve tussen de T- en U-golven. De duur van het QRS-complex werd gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde ervan. Wanneer de offset van het QRS-complex moeilijk te definiëren was vanwege een geleidelijke helling naar een plateau, werd deze gemeten op het snijpunt van de S-golf met de iso-elektrische basislijn. Het JT-interval werd berekend door de QRS-duur af te trekken van het QT-interval (gemiddelde) in de afzonderlijke afleidingen. Indien mogelijk werden 3 opeenvolgende cycli gemeten in elk van de 12 afleidingen om een gemiddelde waarde van RR te berekenen uit deze 3 waarden. Wanneer het einde van het QRS-complex of de T-golf niet kon worden geïdentificeerd, werd de afleiding niet opgenomen. Voor QT/QRS/JT-dispersie waren ten minste drie precordiale afleidingen en ten minste 7 afleidingen nodig. De QT-, QRS- en JT-dispersies werden gedefinieerd als het verschil tussen de maximale en minimale QT-, QRS- en JT-waarden die in elk van de 12 ECG-afleidingen voorkwamen.

Het percentage ontbrekende afleidingen voor de bepaling van QT-dispersie en QRS-dispersie was respectievelijk 8,7% en 4.2%, respectievelijk, voor groep I; 9,2% en 5%, respectievelijk, voor groep II; 7,9% en 4,6%, respectievelijk, voor groep III; en 6,2% en 2%, respectievelijk, voor groep IV.

Cutoff-waarden en correlaties tussen dispersies van QT-, QRS-, en JT-intervallen werden beoordeeld door gebruik te maken van niet-gecorrigeerde waarden. Bovendien geven wij snelheidsgecorrigeerde waarden van QT- en JT-intervallen en dispersies met behulp van de formule van Bazett.

Twee onafhankelijke waarnemers, geblindeerd voor wat betreft de klinische gegevens, testten de herhaalbaarheid van deze metingen in een aselecte steekproef van 20 ECG’s. Voor dezelfde ECG-tracings varieerden de procentuele verschillen in QT/QRS/JT-dispersiemetingen van 2% tot 6% voor variabiliteit binnen de waarnemer en van 2% tot 7% voor variabiliteit tussen waarnemers.

Statistische analyse

Alle analyses werden uitgevoerd met STATA, versie 6.0 (STATA Corp, 1999). Alle continue variabele waarden werden gerapporteerd als gemiddelde±1 SD. Continue variabelen werden geanalyseerd door gebruik te maken van ANOVA met de Bonferroni correctie voor meervoudige vergelijkingen of door gebruik te maken van de Spearman correlatie van rangen, indien van toepassing. Categorische variabelen werden geanalyseerd met behulp van contingentietabellen en de Pearson χ2-methode. De onafhankelijke correlatie van clinico-ECG-variabelen met plotse dood werd bepaald door middel van multivariate logistische regressieanalyse, met plotse dood als afhankelijke variabele. Variabelen met een waarde van P≤0,1 in de univariate analyse (maximaal QT-interval en QRS-complex, QT/QRS/JT-dispersie, snelheidsgecorrigeerde QT- en JT-dispersies, negatieve T-golf voorbij V1, syncope, ST-segmentelevatie in rechter precordiale afleidingen, en RBBB) werden beschouwd als kandidaten voor multivariabele analyse. Wij schatten de odds ratio en 95% CIs van de variabelen die onafhankelijk geassocieerd waren met plotse dood. Een waarde P≤0.05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Clinische en ECG-bevindingen

Syncope in het verleden kwam statistisch vaker voor in groep I dan in groepen II en III (tabel 1). RR intervallen waren vergelijkbaar in de 4 groepen. De incidentie van negatieve T-golven voorbij V1 was hoger in groep I dan in de groepen II en III.

Er was geen significant verschil in ε-golven en ST-segment-elevatie tussen de ARVC-groepen. Geïsoleerde complete RBBB werd gevonden bij 3 patiënten elk in groep I en II en bij 1 patiënt in groep III. Slechts 1 patiënt van groep I vertoonde complete RBBB met coëxistente ST-segment elevatie.

QT/QRS/JT Interval

Tabel 2 rapporteert maximale en minimale QT, QRS, en JT intervallen in de 4 groepen. QT en QRS intervallen hadden de neiging hoger te zijn in groep I. Maximale waarden van QRS en QT intervallen werden gemeten in de rechter precordiale afleidingen bij alle patiënten van de groepen I, II, en III. In groep IV werden maximale QT-interval en QRS-duur gevonden in de rechter precordiale afleidingen bij respectievelijk 10 en 8 proefpersonen.

QT/QRS/JT Dispersie

QT- en QRS-dispersies (tabel 3) waren groter in groep I dan in groep II en groter in groep II dan in groepen III en IV. JT dispersie verschilde niet significant in de 3 ARVC groepen. In groep I had de subgroep van 4 patiënten met RBBB vergelijkbare waarden van QT, QRS, en JT dispersies vergeleken met waarden in de subgroep van patiënten zonder RBBB (met RBBB versus zonder RBBB, respectievelijk: 81,2±3 versus 76,8±11,9 ms voor QT, 50±8,1 versus 44,6±8 ms voor QRS, en 35±5,7 versus 32,8±4,4 ms voor JT). Ook in groep II had de subgroep van 3 patiënten met RBBB vergelijkbare waarden van QT-, QRS- en JT-dispersies in vergelijking met de subgroep van patiënten zonder RBBB (met RBBB versus zonder RBBB, respectievelijk: 73,3±11,5 versus 62,9±14 ms voor QT, 43,3±11,5 versus 31,1±7,2 ms voor QRS, en 33,3±5,7 versus 32,3±8,3 ms voor JT).

Figuren 1 en 2 geven de individuele waarden van QT en QRS dispersies, respectievelijk, in de 3 ARVC groepen.

Correlaties tussen intervallen en dispersies

Er waren significante correlaties tussen QRS duur of QT interval en de dispersies van QT/QRS/JT wanneer alle ARVC patiënten als een enkele groep werden beschouwd (Tabel 4). QT dispersie correleerde sterk met QRS dispersie en JT dispersie. Er was een bijzonder nauwe correlatie tussen QRS dispersie en maximale QRS duur. QT dispersie had een significant verband met maximale QT interval.

Accuracy of Clinico-ECG Variables in Predicting the Risk of Sudden Death

Een geschiedenis van syncope had een sensitiviteit en specificiteit in het voorspellen van het optreden van plotse dood van respectievelijk 40% en 90%; een negatieve T golf voorbij V1 had een sensitiviteit en specificiteit in het voorspellen van het optreden van plotse dood van 85% en 42%, respectievelijk.

Voor QT-, QRS- en JT-dispersies beschouwden wij als bovengrens van een laag aritmisch risico de 99% tolerantiegrenzen (gemiddelde±2 SD) van de waarden van groep III. De volgende afkapwaarden waren indicatief voor een hoog risico: QT-dispersie >65 ms, QRS-dispersie ≥40 ms, en JT-dispersie ≥40 ms.

Een QRS-dispersie ≥40 ms vertoonde een sensitiviteit en een specificiteit bij het identificeren van patiënten met een risico op plotse dood van respectievelijk 90% en 77% (figuur 2); een QT-dispersie >65 ms, respectievelijk 85% en 75% (figuur 1); en een JT ≥40 ms, respectievelijk 30% en 72%. Wanneer deze parameters in combinatie werden gebruikt, was er een verhoogde specificiteit voor QRS plus QT dispersie (82%) en voor QT plus QRS plus JT dispersies (85%) geassocieerd met een verlaging van de sensitiviteit (85% en 30%, respectievelijk).

Multivariate Analyse van Risicofactoren voor Plotselinge Dood

We voerden een stapsgewijze logistische regressieanalyse uit waarin alle klinische en ECG-afgeleide variabelen werden opgenomen om onafhankelijke voorspellers van Plotselinge Dood te bepalen. Alleen QRS dispersie bleef een onafhankelijke voorspeller van plotse dood (odds ratio 1,22, CI 1,11 tot 1,35; P<0,0001), gevolgd door geschiedenis van syncope (odds ratio 5,9, CI 0,71 tot 49,44; P=0,09).

Discussie

De belangrijkste bevindingen van de huidige studie waren dat QRS-dispersie (≥40 ms) de sterkste onafhankelijke voorspeller was van plotseling overlijden bij ARVC-patiënten; verhoogde QRS-dispersie resulteerde voornamelijk uit gelokaliseerde verlenging van het QRS-complex in de rechter precordiale afleidingen; syncope, QT-dispersie >65 ms, en negatieve T-golf voorbij V1 verfijnden niet-invasieve risicostratificatie voor plotseling overlijden.

Pathofysiologie van ventriculaire aritmieën bij ARVC

VT en fibrillatie zijn goed gedocumenteerde oorzaken van plotse dood bij ARVC.1248 De bijzondere histopathologie van de ziekte predisponeert de patiënt voor kwaadaardige ventriculaire ritmestoornissen.1822 Bij ARVC wordt algemeen aangenomen dat VT reentrant is49 en gewoonlijk gepaard gaat met afwijkingen van de ventriculaire activering.423 Plaatselijke verlenging van de QRS-duur in de rechter precordiale afleidingen is een goed herkend kenmerk van ARVC, en een duur van ≥110 ms wordt beschouwd als een belangrijk diagnostisch criterium.17 Een reentry mechanisme wordt gesuggereerd door de induceerbaarheid van VT door geprogrammeerde ventriculaire stimulatie,41822 samen met een hoge frequentie van late potentialen,2425 en door het vinden van gebieden met trage geleiding tijdens endocardiale mapping van de RV.42627 Recentelijk is de hypothese geopperd dat repolarisatie afwijkingen bij ARVC het ontstaan van ventriculaire aritmieën15 kunnen vergemakkelijken met een mechanisme dat gemoduleerd kan worden door activiteit van het autonome zenuwstelsel.24

QT Dispersion

Experimentele studies hebben sterke aanwijzingen opgeleverd dat niet-uniform herstel van ventriculaire exciteerbaarheid een belangrijke rol speelt in het mechanisme van ventriculaire aritmieën.28 Potentieel aritmogene niet-uniforme recovery van exciteerbaarheid is het resultaat van ofwel dispersie van refractoriness ofwel activeringstijden, afhankelijk van het onderliggende pathofysiologische substraat.29 De interlead variabiliteit in QT-interval duur op het standaard 12-lead ECG, de zogenaamde QT dispersie, is een niet-invasieve methode voor het detecteren van regionale verschillen in ventriculaire hersteltijd.13 Experimentele studies bevestigden dat QT dispersie significant gecorreleerd is met dispersie van ventriculaire hersteltijd, direct gemeten aan myocard.30 De studies naar QT dispersie hebben informatie verschaft over regionale variaties in ventriculaire repolarisatie bij vele ziekten die gekenmerkt worden door kwaadaardige ventriculaire aritmieën, zoals myocardinfarct,31 coronaire hartziekte,32 lang-QT syndroom,13 hypertrofische cardiomyopathie,33 chronisch hartfalen,34 en herstelde tetralogie van Fallot.35

In onze ARVC-patiëntenpopulatie was de QT-dispersie significant groter bij de patiënten die plotseling overleden in vergelijking met levende patiënten met verschillende aritmische profielen. Onze afkapwaarde voor QT dispersie, >65 ms, is vergelijkbaar met die gerapporteerd door Surawicz.36 Ook Benn et al16 maten een verhoogde QT dispersie bij ARVC patiënten, maar zij vonden geen significante verschillen tussen individuen met een laag en hoog risico op levensbedreigende aritmieën. Echter, de patiënten die plotseling overleden waren slechts 5 van de 11 hoog-risico patiënten (45%), en de gemiddelde QRS duur van de gehele hoog-risico groep was kleiner dan die van onze slachtoffers van plotseling overlijden. Peeters et al,15 die ARVC patiënten met aanhoudende VT en open vormen van de ziekte analyseerden, vonden geen verhoogde QT dispersie, hoewel zij aantoonden dat repolarisatie afwijkingen aanwezig waren bij het in kaart brengen van het lichaamsoppervlak en mogelijk gerelateerd waren aan het optreden van ventriculaire aritmieën. Een kleinere gemiddelde QRS-duur en een kleiner aantal patiënten zouden de discrepantie met de huidige bevindingen kunnen verklaren.

Nog onlangs is naar voren gebracht dat QT-dispersie een index van algemene repolarisatie-afwijkingen zou kunnen zijn in plaats van een uitdrukking van regionale heterogeniteit van myocardiale refractoractiviteit. Dienovereenkomstig is de dynamiek van de T-golf lus en de variabele projecties van de lus in individuele ECG afleidingen voorgesteld als de ware mechanistische achtergrond van QT dispersie.37 Dit concept kwam overeen met onze bevinding dat bij slachtoffers van plotse dood een negatieve T-golf voorbij V1, een andere marker van repolarisatie-afwijkingen, ongeveer dezelfde gevoeligheid van QT-dispersie vertoonde maar minder specificiteit.

QRS Dispersie

Omdat QT dispersie is aangenomen als regionale inhomogeniteit van repolarisatietijden, is het aannemelijk dat QRS dispersie regionale inhomogeniteit van depolarisatietijden weergeeft, als gevolg van een ventriculair geleidingsdefect. QRS dispersie was nauw gecorreleerd met de maximale QRS duur bij alle patiënten met ARVC. Deze bevinding suggereert de belangrijke rol van gelokaliseerde verlenging van het QRS complex bij het bepalen van de verhoogde QRS dispersie. Een dergelijke verhoogde QRS-dispersie vertoont veel parallellen met de herziene definitie van ε-golven, die nu door Fontaine et al38 worden beschouwd als “elke potentiaal in V1-V3 die de QRS-duur in afleiding V6 met meer dan 25 ms overschrijdt” en als een diagnostische marker voor ARVC wordt beschouwd. De huidige studie toonde verder aan dat een verhoogde QRS-dispersie de sterkste onafhankelijke voorspeller van plotseling overlijden is. Een afkapwaarde ≥40 ms had een goede sensitiviteit en specificiteit in het voorspellen van het optreden van plotse dood. Ook Peters et al8 toonden aan dat een verhoogde QRS dispersie ≥50 ms een sterke voorspellende factor was voor recidiverende kwaadaardige aritmische gebeurtenissen.

Twee mechanismen die leiden tot plotse dood bij ARVC zijn voorgesteld door Fontaine et al,39 d.w.z. depolarisatie afwijkingen gemedieerd door een sympatisch mechanisme en repolarisatie afwijkingen gefaciliteerd door parasympatische aandrijving. Onze gegevens bevestigen dat zowel depolarisatie- als repolarisatie-afwijkingen bestaan bij patiënten met een risico op plotse dood. Echter, depolarisatie afwijkingen worden het meest geassocieerd met hartstilstand.

Beperkingen van de studie

Dit is een retrospectieve studie die is uitgevoerd in een jonge populatie van ARVC patiënten met vergelijkbare klinische kenmerken. Daarom moet de mogelijkheid om onze resultaten over te dragen op ARVC patiënten die ouder zijn of een ander klinisch beeld hebben nog worden opgehelderd. De correlatie tussen ECG parameters en het risico op plotse dood kan veranderen met leeftijd, uitgebreidheid en progressie van ARVC en ernst van linkerventrikel betrokkenheid, allemaal variabelen die een significante en onafhankelijke invloed kunnen hebben op de voorgestelde ECG parameters en de correlatie met plotse dood risico kunnen beïnvloeden.

De huidige studie onderzocht de ECG kenmerken van ARVC patiënten, levend of met plotse dood, voor het starten van antiaritmische medicatie therapie. De daaropvolgende follow-up van deze patiënten op antiaritmische medicamenteuze behandeling of na implantatie van een cardioverter defibrillator werd niet onderzocht. Of farmacologische of niet-farmacologische therapie de natuurlijke geschiedenis van ARVC wijzigt door plotseling overlijden te voorkomen, kan niet worden afgeleid uit de huidige gegevens en moet worden geëvalueerd door prospectieve studies.40

Conclusies

Dit was de eerste studie die de prognostische waarde van klinische en ECG-variabelen onderzocht bij ARVC-patiënten die plotseling overleden in vergelijking met levende patiënten met verschillende graden van aritmisch risico. Onze gegevens tonen aan dat QRS dispersie (≥40 ms) de sterkste onafhankelijke voorspellende marker is van plotse dood in ARVC patiënten en dat syncope evenals QT dispersie (>65 ms) en negatieve T golf voorbij V1 de niet-invasieve aritmische risicostratificatie verfijnen. Omdat het maximale QRS-complex en QT-interval in de rechter precordiale afleidingen werden gevonden, lijken deze afleidingen van cruciaal belang te zijn voor de diagnose en risicostratificatie van ARVC.