A história natural da cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (VD) (ARVC) é uma função tanto da instabilidade elétrica do miocárdio distrófico, que pode precipitar a morte súbita a qualquer momento durante o curso da doença, quanto da perda progressiva do miocárdio que resulta em disfunção ventricular e insuficiência cardíaca.12345 A morte súbita é responsável pela maioria dos eventos fatais, sendo mais comum em adolescentes e adultos jovens.6 Marcadores invasivos para resultados desfavoráveis em ARVC incluem taquicardia ventricular induzível (TV), falência de drogas durante estudos eletrofisiológicos seriados, dilatação do VD e envolvimento ventricular esquerdo.78 Em contraste, ainda há informação clínica limitada sobre estratificação de risco não-invasiva, especialmente quando não foi documentado um VT sustentado.9 Pacientes com história de síncope,1011 morte súbita familiar,12 e inversão precordial da onda T além do V38 parecem ter pior prognóstico.

A medição da variabilidade da duração interlâmpago no ECG padrão de 12 derivações, conhecida como dispersão QT, tem sido proposta como um método não-invasivo simples para detectar diferenças regionais nos tempos de recuperação ventricular de excitabilidade.13 No ARVC, o mapeamento integral do QRST de superfície corporal revelou a presença de anormalidades de repolarização,14 que podem estar correlacionadas com a vulnerabilidade a arritmias ventriculares malignas.15 Benn et al16 mediram uma dispersão aumentada do QT em pacientes com ARVC, sem diferenças significativas entre indivíduos considerados de baixo e alto risco de arritmias com risco de vida. 8 demonstraram que uma dispersão aumentada do complexo QRS nos eletrodos precordial foi um preditor não-invasivo de eventos arrítmicos recorrentes. Entretanto, esses marcadores de ECG nunca foram avaliados em pacientes que morreram subitamente com ARVC comprovados na autópsia.

O presente estudo foi projetado para investigar o valor dos achados clínicos e do ECG, bem como da dispersão do QT-QRS na previsão do risco de morte súbita em um grande grupo de pacientes com ARVC.

Métodos

População Paciente

Examinamos ECGs de 12 derivações em 4 grupos diferentes de pacientes, para os quais a Tabela 1 fornece os principais dados clínicos e ECGs. O grupo I incluiu 20 pacientes consecutivos com ARVC e ECG disponível que morreram repentinamente. O diagnóstico patológico foi comprovado na autópsia em todos e foi baseado no achado de evidência grosseira e/ou histológica de perda transmural do miocárdio com substituição fibrogordurosa do miocárdio da parede livre do VD, seja regional ou difusa, na ausência de doença valvar, coronariana e pericárdica ou outras causas cardíacas ou não cardíacas conhecidas de morte.136 Os grupos II e III incluíram 20 pacientes vivos com idade e sexo combinados, cada um com uma forma explícita de ARVC. Todos os pacientes preenchiam os critérios diagnósticos de ARVC recomendados pela Task Force da Sociedade Européia de Cardiologia.17 De acordo com estes critérios, a ARVC foi definida como difusa quando técnicas de imagem como ecocardiografia, angiografia, RM ou cintilografia com radionuclídeos mostraram um envolvimento generalizado do VD com uma dilatação global do VD e redução da fração de ejeção. A doença localizada do VD foi diagnosticada na presença de lesões regionais do VD, tais como anormalidades segmentares do movimento da parede do VD (áreas hipoakinéticas ou discinéticas), com leve ou nenhuma redução da fração de ejeção. Ao exame post-mortem, o envolvimento do VD foi definido como difuso ou regional quando a reposição fibrogordurosa do VD foi encontrada generalizada ou segmentar, respectivamente. O comprometimento ventricular esquerdo foi diagnosticado na presença de lesões patológicas localizadas ou difusas/ anormalidades de movimento da parede livre do ventrículo esquerdo, com ou sem comprometimento septal. A biópsia endomiocárdica foi disponível para todos os pacientes do grupo II e para 14 dos 20 pacientes do grupo III. A extensão da doença do VD e a incidência de comprometimento ventricular esquerdo foram comparáveis nos 3 grupos de ARVC (Tabela 1). Os pacientes do grupo II experimentaram TV monomórfica espontânea (≥30-segundo) sustentada (taxa média 210±37 bpm), enquanto os pacientes do grupo III tiveram ≤3 batimentos ventriculares prematuros consecutivos no ECG e/ou monitorização de Holter. O grupo IV consistiu de indivíduos com 20 anos de idade e sexo compatível com controle saudável, sem histórico de arritmia ou síncope e padrões normais de ECG.

Características do ECG

Análise do ECG focada nos seguintes parâmetros: ε ondas, definidas segundo Fontaine et al18 como ondas distintas de pequena amplitude que ocupam o segmento QT nos eletrodos precordial direito; onda T negativa além de V1; elevação do segmento ST, definida como deslocamento máximo do segmento ST com convexidade ascendente ≥0.5 mm da linha isoelétrica; e bloco de ramo direito completo (RBBBB), definido como um complexo QRS prolongado ≥120 ms. Foram excluídos pacientes com um padrão de ECG tipo Brugada (Brugada e Brugada19 ) caracterizado por alta elevação do segmento ST de decolagem ≥1 mm do tipo “coved” ou “saddle-back”.

Medições de ECG

Nenhum paciente estava em uso de drogas antiarrítmicas ou outras drogas conhecidas por afetar o complexo QRS e/ou o intervalo QT durante ou antes da aquisição dos traçados de ECG analisados no presente estudo. Todos os pacientes encontravam-se em ritmo sinusal. Os ECGs de 12 derivações foram obtidos na posição do eletrodo tradicional e registrados a 25 mm/s. Para aumentar a precisão das medidas, todos os ECGs foram ampliados ×2 para obter para todos um formato comparável a 50 mm/s. O intervalo QT e a duração do complexo QRS foram medidos manualmente em cada eletrodo por meio de um método previamente descrito.2021 O intervalo QT foi medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T, ou seja, retornar à linha de base T-P. Quando as ondas U estavam presentes, o intervalo QT foi medido até o nadir da curva entre as ondas T e U. A duração do complexo QRS foi medida desde o início do complexo QRS até o seu fim. Quando o desvio do complexo QRS foi difícil de definir devido a uma inclinação gradual em direção a um platô, ele foi medido na intersecção da onda S com a linha de base isoelétrica. O intervalo JT foi calculado subtraindo a duração do QRS do intervalo QT (média) em derivações individuais. Sempre que possível, foram medidos 3 ciclos consecutivos em cada uma das 12 derivações para calcular um valor médio de RR a partir destes 3 valores. Quando o fim do complexo QRS ou da onda T não pôde ser identificado, o eletrodo não foi incluído. Para a dispersão QT/QRS/JT foram necessárias pelo menos três derivações precordial e um mínimo de 7 derivações. As dispersões QT, QRS e JT foram definidas como a diferença entre os valores máximo e mínimo de QT, QRS e JT que ocorrem em qualquer uma das 12 derivações ECG, respectivamente.

A percentagem de derivações em falta para determinação da dispersão QT e da dispersão QRS foi de 8,7% e 4.2%, respectivamente, para o grupo I; 9,2% e 5%, respectivamente, para o grupo II; 7,9% e 4,6%, respectivamente, para o grupo III; e 6,2% e 2%, respectivamente, para o grupo IV.

Os valores de corte e correlações entre dispersões de QT, QRS e JT foram avaliados utilizando valores não corrigidos. Além disso, fornecemos valores corrigidos de taxa de intervalos QT e JT e dispersões com o uso da fórmula de Bazett.

Dois observadores independentes, cegos quanto aos dados clínicos, testaram a repetibilidade dessas medidas em uma amostra aleatória de 20 ECGs. Para os mesmos traçados de ECG, as diferenças percentuais nas medidas de dispersão QT/QRS/JT variaram de 2% a 6% para variabilidade dentro do observador e 2% a 7% para variabilidade entre observadores.

Análise estatística

Todas as análises foram realizadas com STATA, versão 6.0 (STATA Corp, 1999). Todos os valores de variáveis contínuas são reportados como média±1 SD. As variáveis contínuas foram analisadas por meio da ANOVA com a correção de Bonferroni para comparações múltiplas ou pelo uso da correlação de Spearman dos rankings quando apropriado. Variáveis categóricas foram analisadas por meio de tabelas de contingência e do método de Pearson χ2. A correlação independente das variáveis clinico-ECG com morte súbita foi determinada por meio de análise de regressão logística multivariada, sendo a morte súbita uma variável dependente. Variáveis com valor de P≤0.1 na análise univariada (intervalo QT máximo e complexo QRS, dispersão QT/QRS/JT, dispersões QT e JT corrigidas por taxa, onda T negativa além de V1, síncope, elevação do segmento ST em eletrodos precordial direito e RBBBB) foram consideradas candidatas à análise multivariada. Estimamos o odds ratio e 95% CIs das variáveis independentemente associadas à morte súbita. Um valor P≤0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Percebimentos Clínicos e ECG

História da síncope foi estatisticamente mais frequente no grupo I do que nos grupos II e III (Tabela 1). Os intervalos RR foram semelhantes nos 4 grupos. A incidência de onda T negativa além de V1 foi maior no grupo I do que nos grupos II e III.

Não houve diferença significativa nas ondas ε bem como na elevação do segmento ST entre os grupos ARVC. A RBBB completa isolada foi encontrada em 3 pacientes cada nos grupos I e II e em 1 paciente no grupo III. Apenas 1 paciente do grupo I apresentou RBBB completa com elevação do segmento ST coexistente.

Intervalo QT/QRS/JT

Tabela 2 relata intervalos QT máximo e mínimo QT, QRS, e JT nos 4 grupos. Os intervalos QT e QRS tenderam a ser maiores no grupo I. Os valores máximos dos intervalos QRS e QT foram medidos nos leads precordial direito em todos os pacientes dos grupos I, II, e III. No grupo IV, o intervalo QT máximo e a duração do QRS foram encontrados nos eletrodos precordial direito em 10 e 8 sujeitos, respectivamente.

Dispersão QT/QRS/JT

Dispersão QT e QRS (Tabela 3) foram maiores no grupo I do que no grupo II e maiores no grupo II do que nos grupos III e IV. A dispersão de JT não diferiu significativamente nos 3 grupos ARVC. No grupo I, o subgrupo de 4 pacientes com RBBBB apresentou valores semelhantes de dispersões QT, QRS e JT em relação aos valores do subgrupo de pacientes sem RBBBB (com RBBBB versus sem RBBBB, respectivamente): 81,2±3 versus 76,8±11,9 ms para QT, 50±8,1 versus 44,6±8 ms para QRS, e 35±5,7 versus 32,8±4,4 ms para JT). Também, no grupo II, o subgrupo de 3 pacientes com RBBBB apresentou valores semelhantes de dispersões de QT, QRS e JT comparados com o subgrupo de pacientes sem RBBBB (com RBBB versus sem RBBBB, respectivamente): 73,3±11,5 versus 62,9±14 ms para QT, 43,3±11,5 versus 31,1±7,2 ms para QRS, e 33,3±5,7 versus 32,3±8,3 ms para JT).

Figuras 1 e 2 fornecem os valores individuais das dispersões QT e QRS, respectivamente, nos 3 grupos ARVC.

Correlações entre Intervalos e Dispersões

Existiram correlações significativas entre a duração do QRS ou intervalo QT e as dispersões do QT/QRS/JT quando todos os pacientes ARVC foram considerados como um único grupo (Tabela 4). A dispersão do QT correlacionou-se fortemente com a dispersão do QRS e a dispersão do JT. Houve uma correlação particularmente estreita entre a dispersão do QRS e a duração máxima do QRS. A dispersão QT teve uma relação significativa com o intervalo QT máximo.

Acuracidade das Variáveis Clinico-ECG na Predição do Risco de Morte Súbita

Um histórico de síncope teve uma sensibilidade e especificidade na predição da ocorrência de morte súbita de 40% e 90%, respectivamente; uma onda T negativa além de V1 teve uma sensibilidade e especificidade na predição da ocorrência de morte súbita de 85% e 42%, respectivamente.

Para dispersões QT, QRS e JT, consideramos como limite superior de baixo risco arrítmico os limites de tolerância (média±2 DP) de 99% dos valores do grupo III. Os valores de corte a seguir foram indicativos de alto risco: Dispersão QT >65 ms, dispersão QRS ≥40 ms, e dispersão JT ≥40 ms.

A dispersão QRS ≥40 ms mostrou uma sensibilidade e uma especificidade na identificação de pacientes em risco de morte súbita de 90% e 77%, respectivamente (Figura 2); uma dispersão QT >65 ms, 85% e 75%, respectivamente (Figura 1); e uma dispersão JT ≥40 ms, 30% e 72%, respectivamente. Quando esses parâmetros foram usados em combinação, houve um aumento na especificidade para QRS mais dispersão QT (82%) e para QT mais QRS mais dispersão JT (85%) associado a uma redução da sensibilidade (85% e 30%, respectivamente).

Análise multivariada de Fatores de Risco de Morte Súbita

Realizamos uma análise de regressão logística por etapas incorporando todas as variáveis clínicas e derivadas do ECG para determinar preditores independentes de morte súbita. Apenas a dispersão QRS permaneceu como preditor independente de morte súbita (odds ratio 1,22, IC 1,11 a 1,35; P<0,0001), seguida pela história de síncope (odds ratio 5,9, IC 0,71 a 49,44; P=0,09).

Discussão

Os principais achados do presente estudo foram que a dispersão QRS (≥40 ms) foi o preditor independente mais forte de morte súbita em pacientes com ARVC; o aumento da dispersão QRS resultou principalmente do prolongamento localizado do complexo QRS nos eletrodos precordial direito; síncope, dispersão QT >65 ms, e onda T negativa além de V1 estratificação de risco não-invasiva refinada para morte súbita.

Patofisiologia das Arritmias Ventriculares na ARVC

VT e fibrilação são causas bem documentadas de morte súbita na ARVC.1248 A histopatologia peculiar da doença predispõe o paciente a arritmias ventriculares malignas.1822 Na ARVC, acredita-se geralmente que a TV é reentrante49 e geralmente é acompanhada por anormalidades de ativação ventricular.423 O prolongamento localizado da duração do QRS nos eletrodos precordial direito é uma característica bem reconhecida da ARVC, e uma duração de ≥110 ms é considerada um critério diagnóstico principal.17 Um mecanismo de reentrada é sugerido pela inducibilidade da TV pela estimulação ventricular programada,41822 juntamente com uma alta freqüência de potenciais tardios2425 e pelo achado de áreas de condução lenta durante o mapeamento endocárdico do VD.42627 Recentemente, tem-se levantado a hipótese de que anormalidades de repolarização na ARVC podem facilitar a ocorrência de arritmias ventriculares15 com um mecanismo que pode ser modulado pela atividade do sistema nervoso autônomo.24

Dispersão QT

Estudos experimentais têm fornecido fortes evidências de que a recuperação não uniforme da excitabilidade ventricular tem um papel importante no mecanismo das arritmias ventriculares.28 A recuperação não-uniforme potencialmente arritmogênica da excitabilidade é o resultado da dispersão dos tempos de refração ou ativação, dependendo do substrato fisiopatológico subjacente.29 A variabilidade na duração do intervalo QT no ECG padrão de 12 derivações, a chamada dispersão QT, é um método não invasivo para detectar diferenças regionais no tempo de recuperação ventricular.13 Estudos experimentais confirmaram que a dispersão do QT está significativamente correlacionada com a dispersão do tempo de recuperação ventricular, medida diretamente do miocárdio.30 Os estudos sobre dispersão do QT forneceram informações sobre variações regionais na repolarização ventricular em muitas doenças caracterizadas por arritmias ventriculares malignas, como infarto do miocárdio,31 doença arterial coronariana,32 síndrome do QT longo,13 cardiomiopatia hipertrófica,33 insuficiência cardíaca crônica,34 e tetralogia reparada de Fallot.35

Na nossa população de pacientes com ARVC, a dispersão do QT foi significativamente maior nos pacientes que morreram subitamente em comparação com os pacientes vivos com diferentes perfis arrítmicos. Nosso valor de corte para dispersão de QT, >65 ms, é similar ao relatado por Surawicz.36 Também, Benn et al16 mediram um aumento da dispersão de QT em pacientes com ARVC, mas não encontraram diferenças significativas entre indivíduos considerados de baixo e alto risco para arritmias que ameaçam a vida. Entretanto, os pacientes que morreram subitamente eram apenas 5 dos 11 pacientes de alto risco (45%), e a duração média do QRS de todo o grupo de alto risco foi menor do que a das nossas vítimas de morte súbita. Peeters et al,15 analisando pacientes com ARVC com TV sustentada e formas evidentes da doença, não encontraram uma dispersão aumentada do QT, embora tenham demonstrado que anormalidades de repolarização estavam presentes no mapeamento da superfície corporal e poderiam estar relacionadas à ocorrência de arritmias ventriculares. Uma menor duração média do QRS e um menor número de pacientes poderia explicar a discrepância com os achados presentes.

Foi recentemente avançado que a dispersão do QT pode ser um índice de anormalidades de repolarização geral ao invés de uma expressão de heterogeneidade regional da refratariedade miocárdica. Assim, a dinâmica da alça T e as projeções variáveis da alça em eletrodos de ECG individuais tem sido propostas como sendo o verdadeiro fundo mecanicista da dispersão do QT.37 Este conceito estava de acordo com nossa constatação de que em vítimas de morte súbita, uma onda T negativa além de V1, que é outro marcador de anomalias de repolarização, mostrou aproximadamente a mesma sensibilidade de dispersão de QT, mas menos especificidade.

Dispersão QRS

Porque a dispersão QT foi tomada para representar a não homogeneidade regional dos tempos de repolarização, é provável que a dispersão QRS represente a não homogeneidade regional dos tempos de despolarização, como consequência de um defeito de condução ventricular. A dispersão do QRS foi estreitamente correlacionada com a duração máxima do QRS no total de pacientes com ARVC. Este achado sugere o papel importante do prolongamento localizado do complexo QRS na determinação do aumento da dispersão do QRS. Tal aumento da dispersão do QRS tem muitos paralelos com a definição revisitada de ondas ε, que agora são consideradas por Fontaine et al38 como “qualquer potencial em V1-V3 que exceda a duração do QRS no chumbo V6 em mais de 25 ms” e considerado como um marcador de diagnóstico para ARVC. O presente estudo demonstrou ainda que uma dispersão aumentada do QRS é o preditor independente mais forte de morte súbita. Um valor de corte ≥40 ms teve uma boa sensibilidade e especificidade na predição da ocorrência de morte súbita. Também, Peters et al8 demonstraram que o aumento da dispersão do QRS ≥50 ms foi um forte fator preditivo de eventos arrítmicos malignos recorrentes.

Dois mecanismos que levam à morte súbita na ARVC foram propostos por Fontaine et al,39 ou seja, anormalidades de despolarização mediadas por um mecanismo simpático e anormalidades de repolarização facilitadas pelo impulso parassimpático. Nossos dados confirmam que tanto as anormalidades de despolarização quanto as de repolarização existem em pacientes em risco de morte súbita. Entretanto, anormalidades de despolarização são mais comumente associadas à parada cardíaca.

Estudo Limitações

Este é um estudo retrospectivo que foi realizado em uma população jovem de pacientes com ARVC com características clínicas comparáveis. Portanto, a capacidade de transferir nossos resultados para pacientes com ARVC mais velhos ou com quadro clínico diferente ainda não foi esclarecida. A correlação entre os parâmetros do ECG e o risco de morte súbita pode mudar com a idade, extensão e progressão do ECG e a gravidade do comprometimento ventricular esquerdo, todas variáveis que podem ter uma influência significativa e independente sobre os parâmetros propostos para o ECG e podem afetar a correlação com o risco de morte súbita.

O presente estudo investigou as características do ECG de pacientes com ARVC, vivos ou com morte súbita, antes de iniciar a terapia medicamentosa antiarrítmica. O acompanhamento posterior desses pacientes no tratamento medicamentoso antiarrítmico ou após o implante do cardioversor desfibrilador não foi abordado. Se a terapia farmacológica ou não modifica a história natural da ARVC ao prevenir a morte súbita não pode ser derivada dos dados atuais e precisa ser avaliada por estudos prospectivos.40

Conclusões

Este foi o primeiro estudo a abordar o valor prognóstico das variáveis clínicas e do ECG em pacientes ARVC que morreram subitamente em comparação com pacientes vivos com diferentes graus de risco arrítmico. Nossos dados indicam que a dispersão QRS (≥40 ms) é o marcador preditivo independente mais forte de morte súbita em pacientes com ARVC e que a síncope, bem como a dispersão QT (>65 ms) e a onda T negativa além de V1 refinam a estratificação não-invasiva do risco arrítmico. Como o complexo QRS máximo e intervalo QT foram encontrados nos eletrodos precordial direito, esses eletrodos parecem ser cruciais no diagnóstico e estratificação de risco de ARVC.

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