Historia naturală a cardiomiopatiei aritmogene a ventriculului drept (RV) este o funcție atât a instabilității electrice a miocardului distrofic, care poate precipita moartea subită în orice moment în cursul bolii, cât și a pierderii miocardice progresive care duce la disfuncție ventriculară și insuficiență cardiacă.12345 Moartea subită reprezintă majoritatea evenimentelor fatale și este mai frecventă la adolescenți și adulți tineri.6 Markerii invazivi pentru un rezultat nefavorabil în ARVC includ tahicardia ventriculară (TV) inductibilă, eșecul medicamentos în timpul studiilor electrofiziologice seriale, dilatarea VD și implicarea ventriculului stâng.78 În schimb, există încă informații clinice limitate privind stratificarea neinvazivă a riscului, în special atunci când nu a fost documentată o TV susținută.9 Pacienții cu antecedente de sincopă,1011 moarte subită familială,12 și inversiune precordială a undei T dincolo de V38 par să aibă un prognostic mai prost.

Măsurarea variabilității interșiruri a duratei intervalului QT pe ECG-ul standard cu 12 derivații, cunoscută sub numele de dispersie QT, a fost propusă ca o metodă neinvazivă simplă pentru detectarea diferențelor regionale în timpii de recuperare a excitabilității ventriculare.13 În cazul ARVC, cartografierea integrală QRST pe suprafața corpului a evidențiat prezența unor anomalii de repolarizare,14 care ar putea fi corelate cu vulnerabilitatea la aritmii ventriculare maligne.15 Benn et al16 au măsurat o dispersie QT crescută la pacienții cu ARVC, fără diferențe semnificative între indivizii considerați cu risc scăzut și ridicat pentru aritmii care pun în pericol viața. Peters et al8 au demonstrat că o dispersie crescută a complexului QRS în derivațiile precordiale a fost un predictor noninvaziv al evenimentelor aritmice recurente. Cu toate acestea, acești markeri ECG nu au fost niciodată evaluați la pacienții care au decedat subit cu ARVC dovedită la autopsie.

Studiul de față a fost conceput pentru a investiga valoarea constatărilor clinice și ECG, precum și a dispersiei QT-QRS în predicția riscului de moarte subită la un grup mare de pacienți cu ARVC.

Metode

Populația de pacienți

Am examinat ECG-urile cu 12 derivații la 4 grupuri diferite de pacienți, pentru care tabelul 1 prezintă principalele date clinice și ECG. Grupul I a inclus 20 de pacienți consecutivi cu ARVC și ECG disponibil, care au murit brusc. Diagnosticul patologic a fost dovedit la autopsie la toți și s-a bazat pe constatarea dovezilor macroscopice și/sau histologice de pierdere transmurală a miocardului cu înlocuire fibrograsă a miocardului peretelui liber al VD, fie regională, fie difuză, în absența unei afecțiuni valvulare, coronariene și pericardice sau a altor cauze cardiace sau necardiace cunoscute ale decesului.136 Grupurile II și III au inclus 20 de pacienți în viață, egali ca vârstă și sex, fiecare cu o formă evidentă de ARVC. Toți pacienții au îndeplinit criteriile de diagnostic ale ARVC recomandate de Grupul de lucru al Societății Europene de Cardiologie.17 Conform acestor criterii, ARVC a fost definită ca fiind difuză atunci când tehnicile imagistice, cum ar fi ecocardiografia, angiografia, RMN sau scintigrafia cu radionuclizi, au arătat o implicare extinsă a VD cu o dilatare globală a VD și o reducere a fracției de ejecție. Boala localizată a VD a fost diagnosticată în prezența unor leziuni regionale ale VD, cum ar fi anomalii segmentare ale mișcării peretelui VD (zone hipoacinetice sau diskinetice), cu o reducere ușoară sau fără reducere a fracției de ejecție. La examinarea post-mortem, afectarea VD a fost definită ca difuză sau regională atunci când s-a constatat că înlocuirea fibro-grasă a VD era răspândită, respectiv segmentară. Afectarea ventriculului stâng a fost diagnosticată în prezența unor leziuni patologice localizate sau difuze/anomalii de mișcare a peretelui liber al ventriculului stâng, cu sau fără afectare septală. Biopsia endomiocardică a fost disponibilă pentru toți pacienții din grupul II și pentru 14 din 20 de pacienți din grupul III. Amploarea bolii RV și incidența afectării ventriculului stâng au fost comparabile în cele 3 grupuri ARVC (tabelul 1). Pacienții din grupul II au prezentat TV monomorfă spontană susținută (≥30 de secunde) (frecvență medie 210±37 bpm), în timp ce pacienții din grupul III au avut ≤3 bătăi ventriculare premature consecutive la monitorizarea ECG și/sau Holter. Grupul IV a fost alcătuit din 20 de subiecți de control sănătoși, de vârstă și sex corespunzător, fără antecedente de aritmie sau sincopă și cu modele ECG normale.

Caracteristici ECG

Analiza ECG s-a axat pe următorii parametri: undele ε, definite conform Fontaine et al18 ca unde distincte de amplitudine mică care ocupă segmentul QT în derivațiile precordiale drepte; unda T negativă dincolo de V1; supradenivelarea segmentului ST, definită ca deplasare maximă a segmentului ST cu convexitate ascendentă ≥0.5 mm față de linia izoelectrică; și blocaj complet al fasciculului de ramură dreaptă (RBBB), definit ca un complex QRS prelungit ≥120 ms. Au fost excluși pacienții cu un model ECG de tip Brugada-like (Brugada și Brugada19 ) caracterizat prin supradenivelare ridicată a segmentului ST la decolare ≥1 mm de tip „coved” sau „saddle-back”.

Măsurători ECG

Niciun pacient nu a luat medicamente antiaritmice sau alte medicamente cunoscute ca afectând complexul QRS și/sau intervalul QT în timpul sau înainte de achiziția traseelor ECG analizate în prezentul studiu. Toți pacienții au fost în ritm sinusal. ECG-urile cu 12 derivații au fost obținute în poziția tradițională a derivațiilor și înregistrate la 25 mm/s. Pentru a crește acuratețea măsurătorilor, toate ECG-urile au fost mărite ×2 pentru a obține pentru toate un format comparabil cu 50 mm/s. Intervalul QT și durata complexului QRS au fost măsurate manual la fiecare derivație prin intermediul unei metode descrise anterior.2021 Intervalul QT a fost măsurat de la debutul complexului QRS până la sfârșitul undei T, adică revenirea la linia de bază T-P. Atunci când au fost prezente undele U, intervalul QT a fost măsurat până la nadirul curbei dintre undele T și U. Durata complexului QRS a fost măsurată de la începutul complexului QRS până la sfârșitul acestuia. Atunci când decalajul complexului QRS a fost dificil de definit din cauza unei pante graduale spre un platou, acesta a fost măsurat la intersecția undei S cu linia de bază izoelectrică. Intervalul JT a fost calculat prin scăderea duratei QRS din intervalul QT (mediu) în derivații individuale. Ori de câte ori a fost posibil, au fost măsurate 3 cicluri consecutive în fiecare dintre cele 12 derivații pentru a calcula o valoare medie a RR din aceste 3 valori. Atunci când nu a putut fi identificat sfârșitul complexului QRS sau al undei T, derivația nu a fost inclusă. Au fost necesare cel puțin trei derivații precordiale și un minim de 7 derivații pentru dispersia QT/QRS/JT. Dispersiile QT, QRS și JT au fost definite ca diferența dintre valorile maxime și minime ale QT, QRS și JT care apar în oricare dintre cele 12 derivații ECG, respectiv.

Procentul de derivații lipsă pentru determinarea dispersiei QT și a dispersiei QRS a fost de 8,7% și 4.2%, respectiv, pentru grupul I; 9,2% și 5%, respectiv, pentru grupul II; 7,9% și 4,6%, respectiv, pentru grupul III; și 6,2% și 2%, respectiv, pentru grupul IV.

Valorile de întrerupere și corelațiile dintre dispersiile intervalelor QT, QRS și JT au fost evaluate prin utilizarea valorilor necorectate. În plus, oferim valori corectate în funcție de viteză ale intervalelor QT și JT și ale dispersiilor cu ajutorul formulei lui Bazett.

Doi observatori independenți, orbiți în ceea ce privește datele clinice, au testat repetabilitatea acestor măsurători într-un eșantion aleatoriu de 20 de ECG-uri. Pentru aceleași trasee ECG, diferențele procentuale în măsurătorile dispersiei QT/QRS/JT au variat între 2% și 6% pentru variabilitatea în interiorul observatorului și între 2% și 7% pentru variabilitatea între observatori.

Analiză statistică

Toate analizele au fost efectuate cu STATA, versiunea 6.0 (STATA Corp, 1999). Toate valorile variabilelor continue sunt raportate ca medie±1 SD. Variabilele continue au fost analizate prin utilizarea ANOVA cu corecția Bonferroni pentru comparații multiple sau prin utilizarea corelației Spearman a rangurilor atunci când a fost cazul. Variabilele categorice au fost analizate prin utilizarea tabelelor de contingență și a metodei Pearson χ2. Corelația independentă a variabilelor clinico-ECG cu moartea subită a fost determinată prin intermediul analizei de regresie logistică multivariată, cu moartea subită ca variabilă dependentă. Variabilele cu o valoare de P≤0,1 în analiza univariată (intervalul QT maxim și complexul QRS, dispersia QT/QRS/JT, dispersia QT și JT corectată în funcție de viteză, unda T negativă dincolo de V1, sincopa, supradenivelarea segmentului ST în derivațiile precordiale drepte și RBBB) au fost considerate candidate pentru analiza multivariată. Am estimat raportul de probabilitate și IC 95% al variabilelor asociate în mod independent cu moartea subită. O valoare P≤0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.

Rezultate

Constatări clinice și ECG

Ancheta de sincopă a fost statistic mai frecventă în grupul I decât în grupurile II și III (tabelul 1). Intervalele RR au fost similare în cele 4 grupe. Incidența undei T negative dincolo de V1 a fost mai mare în grupul I decât în grupurile II și III.

Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește undele ε, precum și supradenivelarea segmentului ST între grupurile ARVC. RBBB complet izolat a fost găsit la 3 pacienți la fiecare dintre grupurile I și II și la 1 pacient în grupul III. Doar 1 pacient din grupul I a prezentat RBBB completă cu supradenivelare a segmentului ST coexistentă.

Intervalul QT/QRS/JT

Tabelul 2 raportează intervalele QT, QRS și JT maxime și minime în cele 4 grupuri. Intervalele QT și QRS au avut tendința de a fi mai mari în grupul I. Valorile maxime ale intervalelor QRS și QT au fost măsurate în derivațiile precordiale drepte la toți pacienții din grupurile I, II și III. În grupul IV, valorile maxime ale intervalului QT și ale duratei QRS au fost găsite în derivațiile precordiale drepte la 10 și, respectiv, 8 subiecți.

Dispersia QT/QRS/JT

Dispersia QT și QRS (tabelul 3) a fost mai mare în grupul I decât în grupul II și mai mare în grupul II decât în grupurile III și IV. Dispersia JT nu a fost semnificativ diferită în cele 3 grupuri ARVC. În grupul I, subgrupul de 4 pacienți cu RBBB a avut valori similare ale dispersiilor QT, QRS și JT în comparație cu valorile din subgrupul de pacienți fără RBBB (cu RBBB versus fără RBBB, respectiv: 81,2±3 față de 76,8±11,9 ms pentru QT, 50±8,1 față de 44,6±8 ms pentru QRS și 35±5,7 față de 32,8±4,4 ms pentru JT). De asemenea, în grupul II, subgrupul de 3 pacienți cu RBBB a avut valori similare ale dispersiilor QT, QRS și JT în comparație cu subgrupul de pacienți fără RBBB (cu RBBB versus fără RBBB, respectiv: 73,3±11,5 față de 62,9±14 ms pentru QT, 43,3±11,5 față de 31,1±7,2 ms pentru QRS și 33,3±5,7 față de 32,3±8,3 ms pentru JT).

Figurile 1 și 2 prezintă valorile individuale ale dispersiilor QT și QRS, respectiv, în cele 3 grupuri ARVC.

Corelații între intervale și dispersii

Au existat corelații semnificative între durata QRS sau intervalul QT și dispersiile QT/QRS/JT atunci când toți pacienții cu ARVC au fost considerați ca un singur grup (tabelul 4). Dispersia QT s-a corelat puternic cu dispersia QRS și dispersia JT. A existat o corelație deosebit de strânsă între dispersia QRS și durata maximă a QRS. Dispersia QT a avut o relație semnificativă cu intervalul QT maxim.

Acuratețea variabilelor clinico-ECG în predicția riscului de moarte subită

Un istoric de sincopă a avut o sensibilitate și o specificitate în predicția apariției morții subite de 40% și, respectiv, 90%; o undă T negativă dincolo de V1 a avut o sensibilitate și o specificitate în predicția apariției morții subite de 85% și, respectiv, 42%.

Pentru dispersiile QT, QRS și JT, am considerat ca limită superioară a riscului aritmic scăzut limitele de toleranță de 99% (medie±2 DS) ale valorilor din grupul III. Următoarele valori limită au fost indicative de risc ridicat: dispersie QT >65 ms, dispersie QRS ≥40 ms și dispersie JT ≥40 ms.

O dispersie QRS ≥40 ms a prezentat o sensibilitate și o specificitate în identificarea pacienților cu risc de moarte subită de 90% și, respectiv, 77% (figura 2); o dispersie QT >65 ms, 85% și, respectiv, 75% (figura 1); și o dispersie JT ≥40 ms, 30% și, respectiv, 72%. Atunci când acești parametri au fost utilizați în combinație, a existat o creștere a specificității pentru dispersia QRS plus QT (82%) și pentru dispersia QT plus QRS plus JT (85%), asociată cu o reducere a sensibilității (85% și, respectiv, 30%).

Analiză multivariată a factorilor de risc pentru moartea subită

Am efectuat o analiză de regresie logistică etapizată care a încorporat toate variabilele clinice și cele derivate din ECG pentru a determina predictorii independenți ai morții subite. Doar dispersia QRS a rămas un predictor independent al morții subite (odds ratio 1,22, CI 1,11 până la 1,35; P<0,0001), urmat de istoricul de sincopă (odds ratio 5,9, CI 0,71 până la 49,44; P=0,09).

Discuție

Principalele constatări ale prezentului studiu au fost că dispersia QRS (≥40 ms) a fost cel mai puternic predictor independent al morții subite la pacienții cu ARVC; dispersia QRS crescută a rezultat în principal din prelungirea localizată a complexului QRS în derivațiile precordiale drepte; sincopa, dispersia QT >65 ms și unda T negativă dincolo de V1 au rafinat stratificarea neinvazivă a riscului de moarte subită.

Pathofiziologia aritmiilor ventriculare în ARVC

TVT și fibrilația sunt cauze bine documentate de moarte subită în ARVC.1248 Histopatologia particulară a bolii predispune pacientul la aritmii ventriculare maligne.1822 În ARVC, se consideră în general că TV este reentrantă49 și este de obicei însoțită de anomalii ale activării ventriculare.423 Prelungirea localizată a duratei QRS în derivațiile precordiale drepte este o caracteristică bine recunoscută a ARVC, iar o durată de ≥110 ms este considerată un criteriu principal de diagnostic.17 Un mecanism de reintroducere este sugerat de inductibilitatea TV prin stimulare ventriculară programată,41822 împreună cu o frecvență ridicată a potențialelor tardive,2425 și de descoperirea unor zone de conducere lentă în timpul cartografierii endocardice a VD.42627 Recent, s-a emis ipoteza că anomaliile de repolarizare în ARVC pot facilita apariția aritmiilor ventriculare15 cu un mecanism care poate fi modulat de activitatea sistemului nervos autonom.24

Dispersia QT

Studiile experimentale au furnizat dovezi puternice că recuperarea neuniformă a excitabilității ventriculare joacă un rol important în mecanismul aritmiilor ventriculare28. Recuperarea neuniformă potențial aritmogenă a excitabilității este rezultatul fie al dispersiei timpilor de refracție, fie al timpilor de activare, în funcție de substratul fiziopatologic care stă la baza acesteia.29 Variabilitatea interleadică a duratei intervalului QT pe ECG-ul standard cu 12 derivații, așa-numita dispersie QT, este o metodă neinvazivă de detectare a diferențelor regionale în timpul de recuperare ventriculară.13 Studiile experimentale au confirmat că dispersia QT este semnificativ corelată cu dispersia timpului de recuperare ventriculară, măsurată direct din miocard.30 Studiile privind dispersia QT au furnizat informații despre variațiile regionale ale repolarizării ventriculare în multe boli caracterizate de aritmii ventriculare maligne, cum ar fi infarctul miocardic,31 boala coronariană,32 sindromul QT lung,13 cardiomiopatia hipertrofică,33 insuficiența cardiacă cronică,34 și tetralogia reparată a lui Fallot.35

În populația noastră de pacienți cu ARVC, dispersia QT a fost semnificativ mai mare la pacienții care au decedat brusc în comparație cu pacienții în viață cu profiluri aritmice diferite. Valoarea noastră de cutoff pentru dispersia QT, >65 ms, este similară cu cea raportată de Surawicz.36 De asemenea, Benn et al16 au măsurat o dispersie QT crescută la pacienții cu ARVC, dar nu au găsit diferențe semnificative între indivizii considerați cu risc scăzut și ridicat pentru aritmii care pun în pericol viața. Cu toate acestea, pacienții care au murit subit au fost doar 5 din 11 pacienți cu risc ridicat (45 %), iar durata medie a QRS a întregului grup cu risc ridicat a fost mai mică decât cea a victimelor noastre cu moarte subită. Peeters et al,15 care au analizat pacienții cu ARVC cu TV susținută și forme manifeste ale bolii, nu au găsit o dispersie QT crescută, deși au demonstrat că anomaliile de repolarizare au fost prezente la cartografierea suprafeței corporale și ar fi putut fi legate de apariția aritmiilor ventriculare. O durată medie mai mică a QRS și un număr mai mic de pacienți ar putea explica discrepanța cu constatările prezente.

S-a avansat recent că dispersia QT poate fi un indice al anomaliilor generale de repolarizare în loc să fie o expresie a eterogenității regionale a refractivității miocardice. În consecință, s-a propus ca dinamica buclei undei T și proiecțiile variabile ale buclei în derivațiile ECG individuale să fie adevăratul fundal mecanicist al dispersiei QT.37 Acest concept a fost în concordanță cu constatarea noastră că, la victimele morții subite, o undă T negativă dincolo de V1, care este un alt marker al anomaliilor de repolarizare, a prezentat aproximativ aceeași sensibilitate a dispersiei QT, dar o specificitate mai mică.

Dispersia QRS

Pentru că dispersia QT a fost considerată a reprezenta neomogenitatea regională a timpilor de repolarizare, dispersia QRS este probabil să reprezinte neomogenitatea regională a timpilor de depolarizare, ca o consecință a unui defect de conducere ventriculară. Dispersia QRS a fost strâns corelată cu durata QRS maximă la totalul pacienților cu ARVC. Această constatare sugerează rolul major al prelungirii localizate a complexului QRS în determinarea dispersiei QRS crescute. O astfel de dispersie QRS crescută are multe paralele cu definiția revizuită a undelor ε, care sunt acum considerate de Fontaine et al38 ca fiind „orice potențial în V1-V3 care depășește durata QRS în derivația V6 cu mai mult de 25 ms” și considerate ca un marker de diagnostic pentru ARVC. Studiul de față a demonstrat, de asemenea, că o dispersie QRS crescută este cel mai puternic predictor independent al morții subite. O valoare limită ≥40 ms a avut o sensibilitate și o specificitate bună în ceea ce privește predicția apariției morții subite. De asemenea, Peters et al8 au demonstrat că o dispersie QRS crescută ≥50 ms a fost un factor predictiv puternic al evenimentelor aritmice maligne recurente.

Două mecanisme care duc la moarte subită în cazul ARVC au fost propuse de Fontaine et al,39 și anume, anomalii de depolarizare mediate de un mecanism simpatic și anomalii de repolarizare facilitate de impulsul parasimpatic. Datele noastre confirmă faptul că atât anomaliile de depolarizare, cât și cele de repolarizare există la pacienții cu risc de moarte subită. Cu toate acestea, anomaliile de depolarizare sunt cel mai frecvent asociate cu stop cardiac.

Limitări ale studiului

Este un studiu retrospectiv care a fost efectuat într-o populație tânără de pacienți cu ARVC cu caracteristici clinice comparabile. Prin urmare, capacitatea de a transfera rezultatele noastre la pacienții cu ARVC mai în vârstă sau cu un tablou clinic diferit rămâne să fie elucidată. Corelația dintre parametrii ECG și riscul de moarte subită se poate modifica în funcție de vârstă, amploarea și progresia ARVC și severitatea implicării ventriculului stâng, toate variabilele care pot avea o influență semnificativă și independentă asupra parametrilor ECG propuși și pot afecta corelația cu riscul de moarte subită.

Studiul de față a investigat caracteristicile ECG ale pacienților cu ARVC, fie că sunt în viață, fie că au suferit moarte subită, înainte de începerea tratamentului cu medicamente antiaritmice. Nu a fost abordată urmărirea ulterioară a acestor pacienți sub tratament cu medicamente antiaritmice sau după implantarea unui defibrilator cardioverter. Dacă terapia farmacologică sau nefarmacologică modifică istoria naturală a ARVC prin prevenirea morții subite nu poate fi dedusă din datele prezente și trebuie evaluată prin studii prospective.40

Concluzii

Acesta a fost primul studiu care a abordat valoarea prognostică a variabilelor clinice și ECG la pacienții cu ARVC care au murit subit în comparație cu pacienții în viață cu diferite grade de risc aritmic. Datele noastre indică faptul că dispersia QRS (≥40 ms) este cel mai puternic marker predictiv independent al morții subite la pacienții cu ARVC și că sincopa, precum și dispersia QT (>65 ms) și unda T negativă dincolo de V1 rafinează stratificarea neinvazivă a riscului aritmic. Deoarece complexul QRS maxim și intervalul QT au fost găsite în derivațiile precordiale drepte, aceste derivații par a fi cruciale în diagnosticul și stratificarea riscului de ARVC.

Note de subsol