La storia naturale della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) è una funzione sia dell’instabilità elettrica del miocardio distrofico, che può precipitare la morte improvvisa in qualsiasi momento durante il decorso della malattia, sia della progressiva perdita miocardica che porta alla disfunzione ventricolare e allo scompenso cardiaco.12345 La morte improvvisa rappresenta la maggior parte degli eventi fatali ed è più comune negli adolescenti e nei giovani adulti.6 I marcatori invasivi per un esito sfavorevole nell’ARVC comprendono la tachicardia ventricolare inducibile (VT), il fallimento dei farmaci durante gli studi elettrofisiologici seriali, la dilatazione del RV e il coinvolgimento del ventricolo sinistro.78 Al contrario, ci sono ancora limitate informazioni cliniche sulla stratificazione del rischio non invasivo, specialmente quando non è stata documentata una VT sostenuta.9 I pazienti con una storia di sincope,1011 morte improvvisa familiare,12 e inversione precordiale dell’onda T oltre la V38 sembrano avere una prognosi peggiore.

La misurazione della variabilità interlead nella durata dell’intervallo QT sull’ECG standard a 12 derivazioni, nota come dispersione QT, è stata proposta come un semplice metodo non invasivo per rilevare le differenze regionali nei tempi di recupero dell’eccitabilità ventricolare.13 Nell’ARVC, la mappatura integrale QRST della superficie corporea ha rivelato la presenza di anomalie di ripolarizzazione,14 che potrebbero essere correlate alla vulnerabilità alle aritmie ventricolari maligne.15 Benn et al16 hanno misurato un aumento della dispersione del QT nei pazienti ARVC, senza differenze significative tra individui considerati a basso e alto rischio di aritmie pericolose per la vita. Peters et al8 hanno dimostrato che un’aumentata dispersione del complesso QRS nelle derivazioni precordiali era un predittore non invasivo di eventi aritmici ricorrenti. Tuttavia, questi marcatori ECG non sono mai stati valutati in pazienti che sono morti improvvisamente con ARVC dimostrato all’autopsia.

Il presente studio è stato progettato per indagare il valore dei risultati clinici ed ECG così come la dispersione QT-QRS nel predire il rischio di morte improvvisa in un ampio gruppo di pazienti ARVC.

Metodi

Popolazione di pazienti

Abbiamo esaminato gli ECG a 12 derivazioni in 4 diversi gruppi di pazienti, per i quali la tabella 1 fornisce i principali dati clinici ed ECG. Il gruppo I comprendeva 20 pazienti consecutivi con ARVC ed ECG disponibile che sono morti improvvisamente. La diagnosi patologica fu provata all’autopsia in tutti e si basava sul riscontro di un’evidenza grossolana e/o istologica di perdita transmurale del miocardio con sostituzione fibrofatica del miocardio della parete libera del RV, regionale o diffusa, in assenza di malattia valvolare, coronarica e pericardica o di altre cause di morte note, cardiache o non cardiache.136 I gruppi II e III comprendevano 20 pazienti viventi di età e sesso compatibili, ciascuno con una forma manifesta di ARVC. Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri diagnostici dell’ARVC raccomandati dalla Task Force della Società Europea di Cardiologia.17 Secondo questi criteri, l’ARVC era definita diffusa quando le tecniche di imaging come l’ecocardiografia, l’angiografia, la risonanza magnetica o la scintigrafia con radionuclidi mostravano un coinvolgimento diffuso della RV con una dilatazione globale della RV e una riduzione della frazione di eiezione. La malattia localizzata della RV è stata diagnosticata in presenza di lesioni regionali della RV, come le anomalie segmentali di movimento della parete della RV (aree ipo-acinetiche o discinetiche), con una lieve o nessuna riduzione della frazione di eiezione. All’esame post mortem, il coinvolgimento del RV è stato definito come diffuso o regionale quando la sostituzione fibrofattile del RV è stata trovata diffusa o segmentale, rispettivamente. Il coinvolgimento del ventricolo sinistro è stato diagnosticato in presenza di lesioni patologiche localizzate o diffuse/anomalie di movimento della parete libera del ventricolo sinistro, con o senza coinvolgimento del setto. La biopsia endomiocardica era disponibile per tutti i pazienti del gruppo II e per 14 dei 20 pazienti del gruppo III. L’estensione della malattia RV e l’incidenza del coinvolgimento del ventricolo sinistro erano comparabili nei 3 gruppi ARVC (Tabella 1). I pazienti del gruppo II hanno sperimentato spontaneo sostenuto (≥ 30 secondi) VT monomorfo (frequenza media 210±37 bpm), mentre i pazienti del gruppo III avevano ≤ 3 battiti ventricolari prematuri consecutivi a ECG e/o monitoraggio Holter. Il gruppo IV consisteva di 20 soggetti di controllo sani, abbinati per età e sesso, senza storia di aritmia o sincope e con modelli ECG normali.

Caratteristiche ECG

L’analisi dell’ECG si è concentrata sui seguenti parametri: onde ε, definite secondo Fontaine et al18 come onde distinte di piccola ampiezza che occupano il segmento QT nelle derivazioni precordiali di destra; onda T negativa oltre V1; elevazione del segmento ST, definita come spostamento massimo del segmento ST con convessità verso l’alto ≥0.5 mm dalla linea isoelettrica; e blocco fasciale destro completo (RBBB), definito come un complesso QRS prolungato ≥120 ms. Sono stati esclusi i pazienti con un pattern ECG simile a quello di Brugada (Brugada e Brugada19 ) caratterizzato da un elevato innalzamento del segmento ST al decollo ≥1 mm di tipo “coved” o “saddle-back”.

Misurazioni ECG

Nessun paziente ha assunto farmaci antiaritmici o altri farmaci noti per influenzare il complesso QRS e/o l’intervallo QT durante o prima dell’acquisizione dei tracciati ECG analizzati nel presente studio. Tutti i pazienti erano in ritmo sinusale. Gli ECG a 12 derivazioni sono stati ottenuti nella posizione tradizionale e registrati a 25 mm/s. Per aumentare la precisione delle misurazioni, tutti gli ECG sono stati ingranditi ×2 per ottenere per tutti un formato paragonabile a 50 mm/s. L’intervallo QT e la durata del complesso QRS sono stati misurati manualmente in ogni derivazione per mezzo di un metodo precedentemente descritto.2021 L’intervallo QT è stato misurato dall’inizio del complesso QRS alla fine dell’onda T, cioè il ritorno alla linea di base T-P. Quando erano presenti onde U, l’intervallo QT è stato misurato al nadir della curva tra le onde T e U. La durata del complesso QRS è stata misurata dall’inizio del complesso QRS alla sua fine. Quando l’offset del complesso QRS era difficile da definire a causa di una pendenza graduale verso un plateau, è stato misurato all’intersezione dell’onda S con la linea di base isoelettrica. L’intervallo JT è stato calcolato sottraendo la durata del QRS dall’intervallo QT (media) nelle singole derivazioni. Quando possibile, sono stati misurati 3 cicli consecutivi in ciascuna delle 12 derivazioni per calcolare un valore medio di RR da questi 3 valori. Quando la fine del complesso QRS o dell’onda T non poteva essere identificata, la derivazione non è stata inclusa. Per la dispersione QT/QRS/JT erano necessarie almeno tre derivazioni precordiali e un minimo di 7 derivazioni. Le dispersioni QT, QRS e JT sono state definite come la differenza tra i valori massimi e minimi di QT, QRS e JT che si verificano in una qualsiasi delle 12 derivazioni ECG, rispettivamente.

La percentuale di derivazioni mancanti per la determinazione della dispersione QT e QRS era dell’8,7% e del 4.2%, rispettivamente, per il gruppo I; 9,2% e 5%, rispettivamente, per il gruppo II; 7,9% e 4,6%, rispettivamente, per il gruppo III; e 6,2% e 2%, rispettivamente, per il gruppo IV.

I valori di cutoff e le correlazioni tra dispersioni di QT, QRS e intervalli JT sono stati valutati utilizzando valori non corretti. Inoltre, forniamo i valori corretti per la frequenza degli intervalli QT e JT e le dispersioni con l’uso della formula di Bazett.

Due osservatori indipendenti, in cieco rispetto ai dati clinici, hanno testato la ripetibilità di queste misure in un campione casuale di 20 ECG. Per gli stessi tracciati ECG, le differenze percentuali nelle misure di dispersione QT/QRS/JT variavano dal 2% al 6% per la variabilità all’interno dell’osservatore e dal 2% al 7% per la variabilità tra gli osservatori.

Analisi statistica

Tutte le analisi sono state effettuate con STATA, versione 6.0 (STATA Corp, 1999). Tutti i valori delle variabili continue sono riportati come media±1 SD. Le variabili continue sono state analizzate utilizzando l’ANOVA con la correzione di Bonferroni per i confronti multipli o utilizzando la correlazione di Spearman dei ranghi quando appropriato. Le variabili categoriche sono state analizzate utilizzando le tabelle di contingenza e il metodo Pearson χ2. La correlazione indipendente delle variabili clinico-ECG con la morte improvvisa è stata determinata mediante analisi di regressione logistica multivariata, con la morte improvvisa come variabile dipendente. Le variabili con un valore di P≤0,1 nell’analisi univariata (intervallo QT massimo e complesso QRS, dispersione QT/QRS/JT, dispersioni QT e JT corrette in base alla frequenza, onda T negativa oltre V1, sincope, elevazione del segmento ST nelle derivazioni precordiali destre e RBBB) sono state considerate candidate all’analisi multivariata. Abbiamo stimato l’odds ratio e gli IC al 95% delle variabili indipendentemente associate alla morte improvvisa. Un valore P≤0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Risultati clinici ed ECG

La storia di sincope era statisticamente più frequente nel gruppo I che nei gruppi II e III (tabella 1). Gli intervalli RR erano simili nei 4 gruppi. L’incidenza dell’onda T negativa oltre la V1 era più alta nel gruppo I che nei gruppi II e III.

Non c’era una differenza significativa nelle onde ε e nell’elevazione del segmento ST tra i gruppi ARVC. RBBB completo isolato è stato trovato in 3 pazienti ciascuno nei gruppi I e II e in 1 paziente nel gruppo III. Solo 1 paziente del gruppo I ha mostrato RBBB completo con elevazione del segmento ST coesistente.

Intervalli QT/QRS/JT

La tabella 2 riporta gli intervalli QT, QRS e JT massimi e minimi nei 4 gruppi. Gli intervalli QT e QRS tendevano ad essere più alti nel gruppo I. I valori massimi degli intervalli QRS e QT sono stati misurati nelle derivazioni precordiali destre in tutti i pazienti dei gruppi I, II e III. Nel gruppo IV, l’intervallo QT massimo e la durata QRS sono stati trovati nelle derivazioni precordiali destre in 10 e 8 soggetti, rispettivamente.

Dispersione QT/QRS/JT

Le dispersioni QT e QRS (tabella 3) erano maggiori nel gruppo I che nel gruppo II e maggiori nel gruppo II che nei gruppi III e IV. La dispersione JT non differiva significativamente nei 3 gruppi ARVC. Nel gruppo I, il sottogruppo di 4 pazienti con RBBB aveva valori simili di QT, QRS e dispersioni JT rispetto ai valori nel sottogruppo di pazienti senza RBBB (con RBBB contro senza RBBB, rispettivamente: 81,2±3 contro 76,8±11,9 ms per il QT, 50±8,1 contro 44,6±8 ms per il QRS, e 35±5,7 contro 32,8±4,4 ms per il JT). Inoltre, nel gruppo II, il sottogruppo di 3 pazienti con RBBB aveva valori simili di dispersioni QT, QRS e JT rispetto al sottogruppo di pazienti senza RBBB (con RBBB contro senza RBBB, rispettivamente: 73,3±11,5 contro 62,9±14 ms per il QT, 43,3±11,5 contro 31,1±7,2 ms per il QRS, e 33,3±5,7 contro 32,3±8,3 ms per il JT).

Le figure 1 e 2 forniscono i valori individuali delle dispersioni QT e QRS, rispettivamente, nei 3 gruppi ARVC.

Correlazioni tra intervalli e dispersioni

C’erano correlazioni significative tra la durata QRS o l’intervallo QT e le dispersioni di QT/QRS/JT quando tutti i pazienti ARVC erano considerati come un unico gruppo (Tabella 4). La dispersione del QT era fortemente correlata alla dispersione del QRS e alla dispersione del JT. C’era una correlazione particolarmente stretta tra la dispersione del QRS e la durata massima del QRS. La dispersione QT aveva una relazione significativa con l’intervallo QT massimo.

Precisione delle variabili Clinico-ECG nel predire il rischio di morte improvvisa

Una storia di sincope aveva una sensibilità e specificità nel predire il verificarsi della morte improvvisa del 40% e 90%, rispettivamente; un’onda T negativa oltre V1 aveva una sensibilità e specificità nel predire il verificarsi della morte improvvisa del 85% e 42%, rispettivamente.

Per le dispersioni QT, QRS e JT, abbiamo considerato come limite superiore di basso rischio aritmico i limiti di tolleranza del 99% (media±2 SD) dei valori del gruppo III. I seguenti valori di cutoff erano indicativi di alto rischio: Dispersione QT >65 ms, dispersione QRS ≥40 ms, e dispersione JT ≥40 ms.

Una dispersione QRS ≥40 ms ha mostrato una sensibilità e una specificità nell’identificare i pazienti a rischio di morte improvvisa del 90% e 77%, rispettivamente (Figura 2); una dispersione QT >65 ms, 85% e 75%, rispettivamente (Figura 1); e un JT ≥40 ms, 30% e 72%, rispettivamente. Quando questi parametri sono stati utilizzati in combinazione, c’era un aumento della specificità per QRS più dispersione QT (82%) e per QT più QRS più dispersioni JT (85%) associato a una riduzione della sensibilità (85% e 30%, rispettivamente).

Analisi multivariata dei fattori di rischio per la morte improvvisa

Abbiamo eseguito un’analisi di regressione logistica stepwise incorporando tutte le variabili cliniche e derivate da ECG per determinare i predittori indipendenti di morte improvvisa. Solo la dispersione QRS è rimasta un predittore indipendente di morte improvvisa (odds ratio 1,22, CI da 1,11 a 1,35; P<0,0001), seguita dalla storia di sincope (odds ratio 5,9, CI da 0,71 a 49,44; P=0,09).

Discussione

I risultati principali del presente studio sono stati che la dispersione del QRS (≥40 ms) era il più forte predittore indipendente di morte improvvisa nei pazienti ARVC; l’aumento della dispersione del QRS è risultato principalmente dal prolungamento localizzato del complesso QRS nelle derivazioni precordiali di destra; la sincope, la dispersione del QT >65 ms e l’onda T negativa oltre V1 hanno raffinato la stratificazione non invasiva del rischio di morte improvvisa.

Patofisiologia delle aritmie ventricolari in ARVC

VT e fibrillazione sono cause ben documentate di morte improvvisa in ARVC.1248 La peculiare istopatologia della malattia predispone il paziente ad aritmie ventricolari maligne.1822 Nell’ARVC, la TV è generalmente ritenuta di tipo rientrante49 ed è solitamente accompagnata da anomalie di attivazione ventricolare.423 Il prolungamento localizzato della durata del QRS nelle derivazioni precordiali destre è una caratteristica ben riconosciuta dell’ARVC, e una durata ≥110 ms è considerata un criterio diagnostico principale.17 Un meccanismo di rientro è suggerito dall’inducibilità della TV mediante stimolazione ventricolare programmata,41822 insieme a un’alta frequenza di potenziali tardivi,2425 e dal ritrovamento di aree di conduzione lenta durante la mappatura endocardica del RV.42627 Recentemente, è stato ipotizzato che le anomalie di ripolarizzazione nell’ARVC possano facilitare il verificarsi di aritmie ventricolari15 con un meccanismo che può essere modulato dall’attività del sistema nervoso autonomo.24

Dispersione del QT

Studi sperimentali hanno fornito potenti prove che il recupero non uniforme dell’eccitabilità ventricolare gioca un ruolo importante nel meccanismo delle aritmie ventricolari.28 Il recupero potenzialmente aritmogeno non uniforme dell’eccitabilità è il risultato della dispersione della refrattarietà o dei tempi di attivazione a seconda del substrato fisiopatologico sottostante.29 La variabilità interlead nella durata dell’intervallo QT sull’ECG standard a 12 derivazioni, la cosiddetta dispersione QT, è un metodo non invasivo per rilevare le differenze regionali nel tempo di recupero ventricolare.13 Studi sperimentali hanno confermato che la dispersione del QT è significativamente correlata alla dispersione del tempo di recupero ventricolare, misurata direttamente dal miocardio.30 Gli studi sulla dispersione del QT hanno fornito informazioni sulle variazioni regionali nella ripolarizzazione ventricolare in molte malattie caratterizzate da aritmie ventricolari maligne, come l’infarto miocardico,31 la malattia coronarica,32 la sindrome del QT lungo,13 la cardiomiopatia ipertrofica,33 l’insufficienza cardiaca cronica,34 e la tetralogia di Fallot riparata.35

Nella nostra popolazione di pazienti ARVC, la dispersione del QT era significativamente maggiore nei pazienti morti improvvisamente rispetto ai pazienti vivi con diversi profili aritmici. Il nostro valore di cutoff per la dispersione del QT, >65 ms, è simile a quello riportato da Surawicz.36 Inoltre, Benn et al16 hanno misurato una maggiore dispersione del QT nei pazienti ARVC, ma non hanno trovato differenze significative tra gli individui considerati a basso e alto rischio di aritmie pericolose per la vita. Tuttavia, i pazienti morti improvvisamente erano solo 5 degli 11 pazienti ad alto rischio (45%), e la durata media del QRS dell’intero gruppo ad alto rischio era inferiore a quella delle nostre vittime di morte improvvisa. Peeters et al,15 analizzando i pazienti ARVC con VT sostenuta e forme palesi della malattia, non hanno trovato un aumento della dispersione del QT, anche se hanno dimostrato che le anomalie di ripolarizzazione erano presenti alla mappatura della superficie corporea e potevano essere correlate al verificarsi di aritmie ventricolari. Una minore durata media del QRS e un numero inferiore di pazienti potrebbero spiegare la discrepanza con i presenti risultati.

Di recente è stato avanzato che la dispersione del QT può essere un indice di anomalie di ripolarizzazione generale invece di un’espressione di eterogeneità regionale della refrattarietà miocardica. Di conseguenza, la dinamica del ciclo dell’onda T e le proiezioni variabili del ciclo nelle singole derivazioni ECG è stato proposto di essere il vero sfondo meccanicistico della dispersione QT.37 Questo concetto è in linea con la nostra scoperta che nelle vittime di morte improvvisa, un’onda T negativa oltre V1, che è un altro marcatore di anomalie di ripolarizzazione, ha mostrato circa la stessa sensibilità della dispersione QT ma meno specificità.

Dispersione QRS

Poiché la dispersione QT è stata presa per rappresentare la disomogeneità regionale dei tempi di ripolarizzazione, la dispersione QRS rappresenta probabilmente la disomogeneità regionale dei tempi di depolarizzazione, come conseguenza di un difetto di conduzione ventricolare. La dispersione del QRS era strettamente correlata alla durata massima del QRS in tutti i pazienti con ARVC. Questo risultato suggerisce il ruolo principale del prolungamento localizzato del complesso QRS nel determinare la dispersione QRS aumentata. Tale dispersione QRS aumentato ha molti paralleli con la definizione rivisitata di onde ε, che sono ora considerati da Fontaine et al38 come “qualsiasi potenziale in V1-V3 superiore alla durata QRS in piombo V6 da più di 25 ms” e considerato come un marcatore diagnostico per ARVC. Il presente studio ha inoltre dimostrato che un aumento della dispersione del QRS è il più forte predittore indipendente di morte improvvisa. Un valore di cutoff ≥40 ms aveva una buona sensibilità e specificità nel predire il verificarsi della morte improvvisa. Inoltre, Peters et al8 hanno dimostrato che l’aumento della dispersione del QRS ≥50 ms era un forte fattore predittivo di eventi aritmici maligni ricorrenti.

Due meccanismi che portano alla morte improvvisa in ARVC sono stati proposti da Fontaine et al,39 cioè, anomalie di depolarizzazione mediate da un meccanismo simpatico e anomalie di ripolarizzazione facilitate dall’impulso parasimpatico. I nostri dati confermano che entrambe le anomalie di depolarizzazione e ripolarizzazione esistono in pazienti a rischio di morte improvvisa. Tuttavia, le anomalie di depolarizzazione sono più comunemente associate all’arresto cardiaco.

Limitazioni dello studio

Questo è uno studio retrospettivo che è stato condotto in una giovane popolazione di pazienti ARVC con caratteristiche cliniche comparabili. Pertanto, la capacità di trasferire i nostri risultati a pazienti ARVC più anziani o con quadro clinico diverso rimane da chiarire. La correlazione tra i parametri ECG e il rischio di morte improvvisa può cambiare con l’età, l’estensione e la progressione dell’ARVC e la gravità del coinvolgimento ventricolare sinistro, tutte variabili che possono avere un’influenza significativa e indipendente sui parametri ECG proposti e possono influenzare la correlazione con il rischio di morte improvvisa.

Il presente studio ha esaminato le caratteristiche ECG dei pazienti ARVC, sia in vita o con morte improvvisa, prima di iniziare la terapia farmacologica antiaritmica. Il successivo follow-up di questi pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici o dopo l’impianto di defibrillatore cardioverter non è stato affrontato. Se la terapia farmacologica o non farmacologica modifichi la storia naturale dell’ARVC prevenendo la morte improvvisa non può essere dedotta dai dati attuali e deve essere valutata da studi prospettici.40

Conclusioni

Questo è stato il primo studio ad affrontare il valore prognostico delle variabili cliniche ed ECG nei pazienti ARVC morti improvvisamente rispetto ai pazienti vivi con diversi gradi di rischio aritmico. I nostri dati indicano che la dispersione del QRS (≥40 ms) è il più forte marcatore predittivo indipendente di morte improvvisa nei pazienti ARVC e che la sincope così come la dispersione del QT (>65 ms) e l’onda T negativa oltre V1 affinano la stratificazione non invasiva del rischio aritmico. Poiché il massimo complesso QRS e l’intervallo QT sono stati trovati nelle derivazioni precordiali di destra, queste derivazioni sembrano essere cruciali nella diagnosi e nella stratificazione del rischio di ARVC.

Note