Přirozený průběh arytmogenní kardiomyopatie pravé komory (ARVC) je dán jak elektrickou nestabilitou dystrofického myokardu, která může kdykoli v průběhu onemocnění urychlit náhlou smrt, tak postupnou ztrátou myokardu, která vede k dysfunkci komor a srdečnímu selhání.12345 Náhlá smrt představuje většinu fatálních příhod a je častější u dospívajících a mladých dospělých.6 Mezi invazivní markery nepříznivého výsledku u ARVC patří indukovatelná komorová tachykardie (VT), selhání léků při sériových elektrofyziologických studiích, dilatace RV a postižení levé komory.78 Naproti tomu klinické informace o neinvazivní stratifikaci rizika jsou stále omezené, zejména pokud nebyla dokumentována trvalá VT.9 Zdá se, že horší prognózu mají pacienti s anamnézou synkopy,1011 familiární náhlé smrti12 a prekordiální inverzí vlny T za V38.

Měření interleadové variability trvání QT-intervalu na standardním 12svodovém EKG, známé jako QT disperze, bylo navrženo jako jednoduchá neinvazivní metoda pro detekci regionálních rozdílů v časech zotavení komorové excitability.13 Integrální mapování QRST na povrchu těla odhalilo u pacientů s ARVC přítomnost repolarizačních abnormalit,14 které by mohly souviset se zranitelností vůči maligním komorovým arytmiím.15 Benn et al16 naměřili u pacientů s ARVC zvýšenou disperzi QT, aniž by existovaly významné rozdíly mezi jedinci považovanými za osoby s nízkým a vysokým rizikem život ohrožujících arytmií. Peters et al8 prokázali, že zvýšená disperze QRS komplexu v prekordiálních svodech je neinvazivním prediktorem opakovaných arytmických příhod. Tyto EKG markery však nikdy nebyly hodnoceny u pacientů, kteří náhle zemřeli s ARVC prokázaným při pitvě.

Předkládaná studie měla za cíl prozkoumat hodnotu klinických a EKG nálezů, jakož i disperze QT-QRS v predikci rizika náhlé smrti u velké skupiny pacientů s ARVC.

Metody

Populace pacientů

Vyšetřili jsme 12svodové EKG u 4 různých skupin pacientů, u nichž jsou v tabulce 1 uvedeny hlavní klinické a EKG údaje. Skupina I zahrnovala 20 po sobě jdoucích pacientů s ARVC a dostupným EKG, kteří náhle zemřeli. Patologická diagnóza byla u všech prokázána při pitvě a byla založena na nálezu hrubých a/nebo histologických důkazů transmurální ztráty myokardu s fibrofatózní náhradou myokardu volné stěny RV, a to buď regionální, nebo difuzní, při absenci chlopenního, koronárního a perikardiálního onemocnění nebo jiných známých kardiálních nebo nekardiálních příčin smrti.136 Skupiny II a III zahrnovaly 20 žijících pacientů odpovídajícího věku a pohlaví, z nichž každý měl zjevnou formu ARVC. Všichni pacienti splňovali diagnostická kritéria ARVC doporučená pracovní skupinou Evropské kardiologické společnosti.17 Podle těchto kritérií byla ARVC definována jako difuzní, pokud zobrazovací techniky, jako je echokardiografie, angiografie, MRI nebo radionuklidová scintigrafie, prokázaly rozsáhlé postižení RV s globální dilatací RV a snížením ejekční frakce. Lokalizované onemocnění RV bylo diagnostikováno při přítomnosti regionálních lézí RV, jako jsou segmentální poruchy pohybu stěny RV (hypoakinetické nebo dyskinetické oblasti), s mírným nebo žádným snížením ejekční frakce. Při posmrtném vyšetření bylo postižení RV definováno jako difuzní nebo regionální, pokud byla zjištěna rozsáhlá nebo segmentální fibrofatózní náhrada RV. Postižení levé komory bylo diagnostikováno při přítomnosti buď lokalizovaných, nebo difuzních patologických lézí/poruch pohybu stěny volné stěny levé komory, s postižením septa nebo bez něj. Endomyokardiální biopsie byla k dispozici u všech pacientů ze skupiny II a u 14 z 20 pacientů ze skupiny III. Rozsah onemocnění RV a výskyt postižení levé komory byly ve 3 skupinách ARVC srovnatelné (tabulka 1). U pacientů ze skupiny II se vyskytovala spontánní trvalá (≥ 30sekundová) monomorfní VT (průměrná frekvence 210 ± 37 tepů/min), zatímco pacienti ze skupiny III měli při EKG a/nebo Holterově monitorování ≤ 3 po sobě jdoucí předčasné komorové kmitny. Skupinu IV tvořilo 20 zdravých kontrolních osob odpovídajícího věku a pohlaví bez anamnézy arytmie nebo synkopy a s normálním EKG obrazem.

Vlastnosti EKG

Analýza EKG se zaměřila na následující parametry: vlny ε, definované podle Fontaina et al18 jako výrazné vlny malé amplitudy, které zabírají QT segment v pravých prekordiálních svodech; negativní vlna T za V1; elevace úseku ST, definovaná jako maximální posun úseku ST s konvexitou směrem nahoru ≥ 0.5 mm od izoelektrické linie; a kompletní blok pravého raménka (RBBB), definovaný jako prodloužený komplex QRS ≥120 ms. Pacienti s EKG obrazem podobným Brugadě (Brugada a Brugada19 ) charakterizovaným vysokou výchozí elevací úseku ST ≥ 1 mm typu „coved“ nebo „saddle-back“ byli vyloučeni.

EKG měření

Žádní pacienti neužívali antiarytmika ani jiné léky, o nichž je známo, že ovlivňují komplex QRS a/nebo interval QT během pořízení EKG záznamů analyzovaných v této studii nebo před ním. Všichni pacienti byli v sinusovém rytmu. Dvanáctisvodové EKG byly získány v tradiční poloze svodů a zaznamenány rychlostí 25 mm/s. Pro zvýšení přesnosti měření byla všechna EKG zvětšena ×2, aby se u všech získal formát srovnatelný s 50 mm/s. Interval QT a trvání komplexu QRS byly měřeny manuálně u každého svodu pomocí dříve popsané metody.2021 Interval QT byl měřen od začátku komplexu QRS do konce vlny T, tj. návratu na základní linii T-P. V případě, že se interval QT prodloužil, bylo možné jej měřit ručně. Pokud byly přítomny vlny U, byl interval QT měřen k nadiru křivky mezi vlnami T a U. V případě, že byly přítomny vlny U, byl interval QT měřen k nadiru křivky mezi vlnami T a U. Doba trvání komplexu QRS byla měřena od začátku komplexu QRS do jeho konce. Pokud bylo posunutí QRS komplexu obtížně definovatelné kvůli postupnému sklonu k plató, měřilo se na průsečíku S vlny s izoelektrickou základní linií. Interval JT byl vypočten odečtením doby trvání QRS od intervalu QT (means) v jednotlivých svodech. Kdykoli to bylo možné, byly v každém z 12 svodů změřeny 3 po sobě jdoucí cykly, aby bylo možné z těchto 3 hodnot vypočítat střední hodnotu RR. Pokud nebylo možné identifikovat konec komplexu QRS nebo vlny T, svod nebyl zahrnut. Pro stanovení rozptylu QT/QRS/JT byly požadovány alespoň tři prekordiální svody a minimálně 7 svodů. Rozptyl QT, QRS a JT byl definován jako rozdíl mezi maximální a minimální hodnotou QT, QRS a JT vyskytující se v kterémkoli z 12 EKG svodů.

Procento chybějících svodů pro stanovení rozptylu QT a rozptylu QRS bylo 8,7 % a 4 %.2 % u skupiny I, respektive 9,2 % a 5 % u skupiny II, 7,9 % a 4,6 % u skupiny III a 6,2 % a 2 % u skupiny IV.

Celkové hodnoty a korelace mezi rozptyly QT, QRS a JT intervalů byly hodnoceny pomocí nekorigovaných hodnot. Kromě toho uvádíme rychlostně korigované hodnoty intervalů QT a JT a rozptylů pomocí Bazettova vzorce.

Dva nezávislí pozorovatelé, zaslepení co do klinických údajů, testovali opakovatelnost těchto měření na náhodném vzorku 20 EKG. U stejných EKG záznamů se procentuální rozdíly v měřeních disperze QT/QRS/JT pohybovaly od 2 do 6 % pro variabilitu v rámci pozorovatele a od 2 do 7 % pro variabilitu mezi pozorovateli.

Statistická analýza

Všechny analýzy byly provedeny pomocí programu STATA, verze 6.0 (STATA Corp, 1999). Všechny hodnoty spojitých proměnných jsou uváděny jako průměr ± 1 SD. Spojité proměnné byly analyzovány pomocí ANOVA s Bonferroniho korekcí pro vícenásobná srovnání nebo v případě potřeby pomocí Spearmanovy korelace řad. Kategoriální proměnné byly analyzovány pomocí kontingenčních tabulek a Pearsonovy metody χ2. Nezávislá korelace klinicko-ECG proměnných s náhlou smrtí byla stanovena pomocí vícerozměrné logistické regresní analýzy, přičemž náhlá smrt byla závislou proměnnou. Proměnné s hodnotou P≤0,1 v univariantní analýze (maximální interval QT a komplex QRS, disperze QT/QRS/JT, rychlostně korigovaná disperze QT a JT, negativní vlna T za V1, synkopa, elevace ST-segmentu v pravých prekordiálních svodech a RBBB) byly považovány za kandidáty pro multivariační analýzu. Odhadli jsme poměr šancí a 95% CI proměnných nezávisle spojených s náhlou smrtí. Hodnota P≤0,05 byla považována za statisticky významnou.

Výsledky

Klinické a EKG nálezy

Synkopa v anamnéze byla statisticky častější ve skupině I než ve skupinách II a III (tab. 1). RR intervaly byly ve 4 skupinách podobné. Výskyt negativní vlny T za V1 byl vyšší ve skupině I než ve skupinách II a III.

Mezi skupinami ARVC nebyl významný rozdíl ve vlnách ε ani v elevaci úseku ST. Izolovaný kompletní RBBB byl zjištěn vždy u 3 pacientů ve skupinách I a II a u 1 pacienta ve skupině III. Pouze u 1 pacienta ze skupiny I byl zjištěn kompletní RBBB s koexistující elevací úseku ST.

Interval QT/QRS/JT

Tabulka 2 uvádí maximální a minimální intervaly QT, QRS a JT ve 4 skupinách. Intervaly QT a QRS měly tendenci být vyšší ve skupině I. Maximální hodnoty intervalů QRS a QT byly naměřeny v pravých prekordiálních svodech u všech pacientů skupin I, II a III. Ve skupině IV byly maximální hodnoty intervalu QT a trvání QRS zjištěny v pravých prekordiálních svodech u 10, resp. 8 subjektů.

Disperze QT/QRS/JT

Disperze QT a QRS (tab. 3) byla větší ve skupině I než ve skupině II a větší ve skupině II než ve skupinách III a IV. Disperze JT se ve 3 skupinách ARVC významně nelišila. Ve skupině I měla podskupina 4 pacientů s RBBB podobné hodnoty disperzí QT, QRS a JT ve srovnání s hodnotami v podskupině pacientů bez RBBB (s RBBB versus bez RBBB, resp: 81,2±3 versus 76,8±11,9 ms pro QT, 50±8,1 versus 44,6±8 ms pro QRS a 35±5,7 versus 32,8±4,4 ms pro JT). Také ve skupině II měla podskupina 3 pacientů s RBBB podobné hodnoty disperze QT, QRS a JT ve srovnání s podskupinou pacientů bez RBBB (s RBBB versus bez RBBB, resp: 73,3±11,5 versus 62,9±14 ms pro QT, 43,3±11,5 versus 31,1±7,2 ms pro QRS a 33,3±5,7 versus 32,3±8,3 ms pro JT).

Obrázky 1 a 2 uvádějí jednotlivé hodnoty rozptylu QT a QRS ve 3 skupinách s ARVC.

Korelace mezi intervaly a rozptyly

Při posuzování všech pacientů s ARVC jako jedné skupiny byly zjištěny významné korelace mezi trváním QRS nebo intervalem QT a rozptyly QT/QRS/JT (tab. 4). Disperze QT silně korelovala s disperzí QRS a disperzí JT. Zvláště těsná korelace byla mezi disperzí QRS a maximální dobou trvání QRS. Disperze QT měla významný vztah k maximálnímu intervalu QT.

Přesnost klinicko-EKG proměnných při predikci rizika náhlé smrti

Anamnéza synkopy měla senzitivitu a specificitu při predikci výskytu náhlé smrti 40 %, resp. 90 %; negativní vlna T za V1 měla senzitivitu a specificitu při predikci výskytu náhlé smrti 85 %, resp. 42 %.

Pro rozptyly QT, QRS a JT jsme za horní hranici nízkého arytmického rizika považovali 99% toleranční meze (průměr±2 SD) hodnot skupiny III. Následující hraniční hodnoty svědčily o vysokém riziku: Disperze QT >65 ms, disperze QRS ≥40 ms a disperze JT ≥40 ms.

Disperze QRS ≥40 ms vykazovala senzitivitu a specificitu při identifikaci pacientů s rizikem náhlé smrti 90 %, resp. 77 % (obr. 2); disperze QT >65 ms 85 %, resp. 75 % (obr. 1); a JT ≥40 ms 30 %, resp. 72 %. Při použití kombinace těchto parametrů došlo ke zvýšení specificity pro disperzi QRS plus QT (82 %) a pro disperzi QT plus QRS plus JT (85 %) spojené se snížením senzitivity (85 %, resp. 30 %).

Multivariační analýza rizikových faktorů náhlé smrti

Provedli jsme postupnou logistickou regresní analýzu zahrnující všechny klinické a EKG proměnné s cílem určit nezávislé prediktory náhlé smrti. Nezávislým prediktorem náhlé smrti zůstala pouze disperze QRS (poměr šancí 1,22, CI 1,11 až 1,35; P<0,0001), následovaná anamnézou synkopy (poměr šancí 5,9, CI 0,71 až 49,44; P=0,09).

Diskuse

Hlavní zjištění této studie byla, že disperze QRS (≥40 ms) byla nejsilnějším nezávislým prediktorem náhlé smrti u pacientů s ARVC; zvýšená disperze QRS vyplývala především z lokalizovaného prodloužení komplexu QRS v pravých prekordiálních svodech; synkopa, disperze QT >65 ms a negativní vlna T za V1 zpřesnily neinvazivní stratifikaci rizika náhlé smrti.

Patofyziologie komorových arytmií u ARVC

VT a fibrilace jsou dobře zdokumentované příčiny náhlé smrti u ARVC.1248 Zvláštní histopatologie onemocnění predisponuje pacienta k maligním komorovým arytmiím.1822 U ARVC se obecně předpokládá, že VT je reentry49 a je obvykle doprovázena abnormalitami komorové aktivace.423 Lokalizované prodloužení trvání QRS v pravých prekordiálních svodech je dobře rozpoznaným znakem ARVC a za hlavní diagnostické kritérium se považuje trvání ≥110 ms.17 Na reentry mechanismus ukazuje indukovatelnost VT programovanou komorovou stimulací,41822 spolu s vysokou frekvencí pozdních potenciálů2425 a nález oblastí pomalého vedení při endokardiálním mapování RV.42627 Nedávno byla vyslovena hypotéza, že poruchy repolarizace u ARVC mohou usnadňovat vznik komorových arytmií15 mechanismem, který může být modulován aktivitou autonomního nervového systému.24

Disperze QT

Experimentální studie poskytly přesvědčivé důkazy, že nerovnoměrné obnovení komorové excitability hraje důležitou roli v mechanismu vzniku komorových arytmií.28 Potenciálně arytmogenní nerovnoměrné zotavení vzrušivosti je výsledkem buď disperze refrakterity, nebo aktivačních časů v závislosti na základním patofyziologickém substrátu.29 Interleadová variabilita v trvání QT intervalu na standardním 12svodovém EKG, tzv. disperze QT, je neinvazivní metodou pro detekci regionálních rozdílů v době zotavení komor.13 Experimentální studie potvrdily, že QT disperze významně koreluje s disperzí komorového zotavovacího času měřeného přímo z myokardu.30 Studie QT disperze poskytly informace o regionálních rozdílech v komorové repolarizaci u mnoha onemocnění charakterizovaných maligními komorovými arytmiemi, jako je infarkt myokardu,31 ischemická choroba srdeční,32 syndrom dlouhého QT,13 hypertrofická kardiomyopatie,33 chronické srdeční selhání34 a opravená Fallotova tetralogie.35

V naší populaci pacientů s ARVC byla disperze QT významně větší u pacientů, kteří náhle zemřeli, ve srovnání s žijícími pacienty s různými arytmickými profily. Naše mezní hodnota pro disperzi QT, >65 ms, je podobná té, kterou uvádí Surawicz.36 Také Benn et al16 naměřili u pacientů s ARVC zvýšenou disperzi QT, ale nezjistili významné rozdíly mezi jedinci považovanými za osoby s nízkým a vysokým rizikem život ohrožujících arytmií. Pacientů, kteří náhle zemřeli, však bylo pouze 5 z 11 vysoce rizikových pacientů (45 %) a průměrná doba trvání QRS celé vysoce rizikové skupiny byla menší než u našich obětí náhlé smrti. Peeters et al,15 kteří analyzovali pacienty s ARVC s trvalou VT a zjevnými formami onemocnění, nezjistili zvýšenou disperzi QT, ačkoli prokázali, že při mapování povrchu těla byly přítomny repolarizační abnormality, které mohly souviset s výskytem komorových arytmií. Menší průměrná doba trvání QRS a nižší počet pacientů by mohly vysvětlit rozpor se současnými nálezy.

Nedávno se objevil názor, že QT disperze může být indexem obecných repolarizačních abnormalit namísto vyjádření regionální heterogenity refrakterity myokardu. V souladu s tím se navrhuje, že skutečným mechanistickým pozadím QT disperze je dynamika smyčky T a variabilní projekce smyčky do jednotlivých EKG svodů.37 Tento koncept byl v souladu s naším zjištěním, že u obětí náhlé smrti vykazovala negativní vlna T za V1, která je dalším markerem repolarizačních abnormalit, přibližně stejnou senzitivitu QT disperze, ale menší specificitu.

Disperze QRS

Protože disperze QT byla brána jako reprezentant regionální nehomogenity repolarizačních časů, disperze QRS pravděpodobně reprezentuje regionální nehomogenitu depolarizačních časů v důsledku defektu komorového vedení. Disperze QRS úzce souvisela s maximální dobou trvání QRS u všech pacientů s ARVC. Toto zjištění naznačuje hlavní roli lokalizovaného prodloužení QRS komplexu při určování zvýšené disperze QRS. Takto zvýšená disperze QRS má mnoho paralel s revidovanou definicí vln ε, které Fontaine et al38 nyní považují za „jakýkoli potenciál ve V1-V3 přesahující trvání QRS ve svodu V6 o více než 25 ms“ a považují je za diagnostický marker ARVC. Tato studie dále prokázala, že zvýšená disperze QRS je nejsilnějším nezávislým prediktorem náhlé smrti. Hraniční hodnota ≥ 40 ms měla dobrou senzitivitu a specificitu při predikci výskytu náhlé smrti. Také Peters et al8 prokázali, že zvýšená disperze QRS ≥ 50 ms je silným prediktivním faktorem opakovaných maligních arytmických příhod.

Fontaine et al navrhli dva mechanismy vedoucí k náhlé smrti u ARVC,39 tj. depolarizační abnormality zprostředkované sympatickým mechanismem a repolarizační abnormality usnadněné parasympatickým pohonem. Naše údaje potvrzují, že u pacientů s rizikem náhlé smrti existují jak depolarizační, tak repolarizační abnormality. Depolarizační abnormality jsou však nejčastěji spojeny se srdeční zástavou.

Omezení studie

Jedná se o retrospektivní studii, která byla provedena na mladé populaci pacientů s ARVC se srovnatelnými klinickými charakteristikami. Proto je třeba ještě objasnit možnost přenosu našich výsledků na pacienty s ARVC starší nebo s jiným klinickým obrazem. Korelace mezi parametry EKG a rizikem náhlé smrti se může měnit s věkem, rozsahem a progresí ARVC a závažností postižení levé komory, což jsou všechno proměnné, které mohou mít významný a nezávislý vliv na navrhované parametry EKG a mohou ovlivnit korelaci s rizikem náhlé smrti.

Předkládaná studie zkoumala vlastnosti EKG pacientů s ARVC, ať už žijících, nebo prožívajících náhlou smrt, před zahájením léčby antiarytmiky. Následné sledování těchto pacientů při léčbě antiarytmiky nebo po implantaci kardioverteru-defibrilátoru nebylo řešeno. Zda farmakologická nebo nefarmakologická léčba modifikuje přirozený průběh ARVC tím, že předchází náhlé smrti, nelze ze současných údajů odvodit a je třeba je vyhodnotit pomocí prospektivních studií.40

Závěry

Tato studie se poprvé zabývala prognostickou hodnotou klinických a EKG proměnných u pacientů s ARVC, kteří náhle zemřeli, ve srovnání s žijícími pacienty s různým stupněm arytmického rizika. Naše údaje ukazují, že disperze QRS (≥40 ms) je nejsilnějším nezávislým prognostickým markerem náhlé smrti u pacientů s ARVC a že synkopa, stejně jako disperze QT (>65 ms) a negativní vlna T za V1 zpřesňují neinvazivní stratifikaci arytmického rizika. Vzhledem k tomu, že maximum QRS komplexu a QT intervalu bylo zjištěno v pravých prekordiálních svodech, jeví se tyto svody jako klíčové pro diagnostiku a stratifikaci rizika ARVC.

Poznámky

.