La historia natural de la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD) está en función tanto de la inestabilidad eléctrica del miocardio distrófico, que puede precipitar la muerte súbita en cualquier momento del curso de la enfermedad, como de la pérdida miocárdica progresiva que da lugar a la disfunción ventricular y la insuficiencia cardíaca.12345 La muerte súbita representa la mayor parte de los acontecimientos mortales, y es más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes.6 Los marcadores invasivos de un resultado desfavorable en la MAVD incluyen la taquicardia ventricular inducible (TV), el fracaso farmacológico durante los estudios electrofisiológicos seriados, la dilatación del VD y la afectación del ventrículo izquierdo.78 Por el contrario, la información clínica sobre la estratificación del riesgo no invasiva es todavía limitada, especialmente cuando no se ha documentado una TV sostenida.9 Los pacientes con antecedentes de síncope,1011 muerte súbita familiar,12 e inversión de la onda T precordial más allá de V38 parecen tener un peor pronóstico.

La medición de la variabilidad intercalar de la duración del intervalo QT en el ECG estándar de 12 derivaciones, conocida como dispersión del QT, se ha propuesto como un método sencillo y no invasivo para detectar diferencias regionales en los tiempos de recuperación de la excitabilidad ventricular.13 En la MAVD, el mapeo integral del QRST en la superficie del cuerpo reveló la presencia de anormalidades en la repolarización,14 que podrían correlacionarse con la vulnerabilidad a las arritmias ventriculares malignas.15 Benn et al16 midieron un aumento de la dispersión del QT en los pacientes con MAVD, sin diferencias significativas entre los individuos considerados de bajo y alto riesgo de arritmias potencialmente mortales. Peters et al8 demostraron que una mayor dispersión del complejo QRS en las derivaciones precordiales era un predictor no invasivo de eventos arrítmicos recurrentes. Sin embargo, estos marcadores del ECG nunca se han evaluado en pacientes que murieron súbitamente con CVAR comprobada en la autopsia.

El presente estudio se diseñó para investigar el valor de los hallazgos clínicos y del ECG, así como de la dispersión QT-QRS, para predecir el riesgo de muerte súbita en un amplio grupo de pacientes con CVAR.

Métodos

Población de pacientes

Examinamos los ECG de 12 derivaciones en 4 grupos diferentes de pacientes, de los que la tabla 1 ofrece los principales datos clínicos y del ECG. El grupo I incluyó 20 pacientes consecutivos con CVR y ECG disponible que murieron repentinamente. El diagnóstico patológico se comprobó en la autopsia en todos los casos y se basó en el hallazgo de evidencia macroscópica y/o histológica de pérdida transmural de miocardio con reemplazo fibrograso del miocardio de la pared libre del VD, ya sea regional o difuso, en ausencia de enfermedad valvular, coronaria y pericárdica o de otras causas de muerte cardíacas o no cardíacas conocidas.136 Los grupos II y III incluyeron 20 pacientes vivos emparejados por edad y sexo, cada uno con una forma manifiesta de MAVD. Todos los pacientes cumplían los criterios diagnósticos de la MAVD recomendados por la Task Force de la Sociedad Europea de Cardiología.17 Según estos criterios, la MAVD se definía como difusa cuando las técnicas de imagen como la ecocardiografía, la angiografía, la RM o la gammagrafía con radionúclidos mostraban una afectación generalizada del VD con una dilatación global del VD y una reducción de la fracción de eyección. La enfermedad localizada del VD se diagnosticó en presencia de lesiones regionales del VD, como anomalías segmentarias del movimiento de la pared del VD (áreas hipoacinéticas o discinéticas), con una reducción leve o nula de la fracción de eyección. En el examen postmortem, la afectación del VD se definió como difusa o regional cuando la sustitución fibrosa del VD era generalizada o segmentaria, respectivamente. La afectación del ventrículo izquierdo se diagnosticó en presencia de lesiones patológicas/anomalías del movimiento de la pared libre del ventrículo izquierdo localizadas o difusas, con o sin afectación septal. Se dispuso de una biopsia endomiocárdica para todos los pacientes del grupo II y para 14 de los 20 pacientes del grupo III. La extensión de la enfermedad del VD y la incidencia de la afectación del ventrículo izquierdo fueron comparables en los tres grupos de CRA (tabla 1). Los pacientes del grupo II experimentaron TV monomórfica espontánea sostenida (≥30 segundos) (frecuencia media de 210±37 lpm), mientras que los pacientes del grupo III tuvieron ≤3 latidos ventriculares prematuros consecutivos en la monitorización con ECG y/o Holter. El grupo IV estaba formado por 20 sujetos de control sanos emparejados por edad y sexo, sin antecedentes de arritmia o síncope y con patrones de ECG normales.

Características del ECG

El análisis del ECG se centró en los siguientes parámetros: ondas ε, definidas según Fontaine et al18 como ondas distintas de pequeña amplitud que ocupan el segmento QT en las derivaciones precordiales derechas; onda T negativa más allá de V1; elevación del segmento ST, definida como desplazamiento máximo del segmento ST con convexidad hacia arriba ≥0.5 mm desde la línea isoeléctrica; y bloqueo completo de rama derecha (BRD), definido como un complejo QRS prolongado ≥120 ms. Se excluyeron los pacientes con un patrón de ECG tipo Brugada (Brugada y Brugada19 ) caracterizado por una elevación del segmento ST de despegue alto ≥1 mm de tipo «coved» o «saddle-back».

Mediciones del ECG

Ningún paciente tomaba fármacos antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que afectan al complejo QRS y/o al intervalo QT durante o antes de la adquisición de los trazados del ECG analizados en el presente estudio. Todos los pacientes estaban en ritmo sinusal. Los ECG de 12 derivaciones se obtuvieron en la posición tradicional de las derivaciones y se registraron a 25 mm/s. Para aumentar la precisión de las mediciones, todos los ECG se ampliaron ×2 para obtener para todos un formato comparable a 50 mm/s. El intervalo QT y la duración del complejo QRS se midieron manualmente en cada derivación mediante un método previamente descrito.2021 El intervalo QT se midió desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, es decir, el retorno a la línea base T-P. Cuando había ondas U, el intervalo QT se midió hasta el nadir de la curva entre las ondas T y U. La duración del complejo QRS se midió desde el inicio del complejo QRS hasta su final. Cuando el desplazamiento del complejo QRS era difícil de definir debido a una pendiente gradual hacia una meseta, se midió en la intersección de la onda S con la línea de base isoeléctrica. El intervalo JT se calculó restando la duración del QRS del intervalo QT (medio) en las derivaciones individuales. Siempre que fue posible, se midieron 3 ciclos consecutivos en cada una de las 12 derivaciones para calcular un valor medio de RR a partir de estos 3 valores. Cuando no se pudo identificar el final del complejo QRS o la onda T, no se incluyó la derivación. Se necesitaron al menos tres derivaciones precordiales y un mínimo de 7 derivaciones para la dispersión QT/QRS/JT. Las dispersiones QT, QRS y JT se definieron como la diferencia entre los valores máximos y mínimos de QT, QRS y JT que se producían en cualquiera de las 12 derivaciones del ECG, respectivamente.

El porcentaje de derivaciones que faltaban para la determinación de la dispersión QT y la dispersión QRS fue del 8,7% y del 4.2%, respectivamente, para el grupo I; 9,2% y 5%, respectivamente, para el grupo II; 7,9% y 4,6%, respectivamente, para el grupo III; y 6,2% y 2%, respectivamente, para el grupo IV.

Los valores de corte y las correlaciones entre las dispersiones de los intervalos QT, QRS y JT se evaluaron utilizando valores no corregidos. Además, proporcionamos valores corregidos por la frecuencia de los intervalos QT y JT y las dispersiones con el uso de la fórmula de Bazett.

Dos observadores independientes, cegados en cuanto a los datos clínicos, comprobaron la repetibilidad de estas mediciones en una muestra aleatoria de 20 ECG. Para los mismos trazados de ECG, las diferencias porcentuales en las mediciones de la dispersión QT/QRS/JT oscilaron entre el 2% y el 6% para la variabilidad dentro del observador y entre el 2% y el 7% para la variabilidad entre observadores.

Análisis estadístico

Todos los análisis se realizaron con STATA, versión 6.0 (STATA Corp, 1999). Todos los valores de las variables continuas se presentan como media±1 DE. Las variables continuas se analizaron mediante el uso de ANOVA con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples o mediante el uso de la correlación de rangos de Spearman cuando fue apropiado. Las variables categóricas se analizaron mediante el uso de tablas de contingencia y el método χ2 de Pearson. La correlación independiente de las variables clínico-ECG con la muerte súbita se determinó mediante un análisis de regresión logística multivariante, con la muerte súbita como variable dependiente. Las variables con un valor de P≤0,1 en el análisis univariante (intervalo QT y complejo QRS máximos, dispersión QT/QRS/JT, dispersiones QT y JT corregidas por la velocidad, onda T negativa más allá de V1, síncope, elevación del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas y BRI) se consideraron candidatas al análisis multivariable. Se estimaron las odds ratio y los IC del 95% de las variables asociadas de forma independiente a la muerte súbita. Un valor P≤0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Hallazgos clínicos y ECG

La historia de síncope fue estadísticamente más frecuente en el grupo I que en los grupos II y III (Tabla 1). Los intervalos RR fueron similares en los 4 grupos. La incidencia de la onda T negativa más allá de V1 fue mayor en el grupo I que en los grupos II y III.

No hubo diferencias significativas en las ondas ε, así como en la elevación del segmento ST entre los grupos de ARVC. Se encontró un BRI completo aislado en 3 pacientes de los grupos I y II y en 1 paciente del grupo III. Sólo 1 paciente del grupo I mostró un BRI completo con elevación del segmento ST coexistente.

Intervalo QT/QRS/JT

La tabla 2 informa de los intervalos QT, QRS y JT máximos y mínimos en los 4 grupos. Los intervalos QT y QRS tendieron a ser mayores en el grupo I. Los valores máximos de los intervalos QRS y QT se midieron en las derivaciones precordiales derechas en todos los pacientes de los grupos I, II y III. En el grupo IV, los valores máximos del intervalo QT y de la duración del QRS se encontraron en las derivaciones precordiales derechas en 10 y 8 sujetos, respectivamente.

Dispersión QT/QRS/JT

Las dispersiones QT y QRS (tabla 3) fueron mayores en el grupo I que en el grupo II y mayores en el grupo II que en los grupos III y IV. La dispersión JT no difirió significativamente en los 3 grupos de ARVC. En el grupo I, el subgrupo de 4 pacientes con BRI tuvo valores similares de las dispersiones QT, QRS y JT en comparación con los valores del subgrupo de pacientes sin BRI (con BRI frente a sin BRI, respectivamente: 81,2±3 frente a 76,8±11,9 ms para el QT, 50±8,1 frente a 44,6±8 ms para el QRS y 35±5,7 frente a 32,8±4,4 ms para el JT). Además, en el grupo II, el subgrupo de 3 pacientes con BRI tuvo valores similares de las dispersiones QT, QRS y JT en comparación con el subgrupo de pacientes sin BRI (con BRI frente a sin BRI, respectivamente: 73,3±11,5 frente a 62,9±14 ms para el QT, 43,3±11,5 frente a 31,1±7,2 ms para el QRS, y 33,3±5,7 frente a 32,3±8,3 ms para el JT).

Las figuras 1 y 2 proporcionan los valores individuales de las dispersiones del QT y del QRS, respectivamente, en los 3 grupos de ARVC.

Correlaciones entre los intervalos y las dispersiones

Hubo correlaciones significativas entre la duración del QRS o el intervalo QT y las dispersiones de QT/QRS/JT cuando todos los pacientes con MAV se consideraron como un único grupo (tabla 4). La dispersión del QT se correlacionó fuertemente con la dispersión del QRS y la dispersión del JT. Hubo una correlación especialmente estrecha entre la dispersión del QRS y la duración máxima del QRS. La dispersión del QT tuvo una relación significativa con el intervalo QT máximo.

Exactitud de las variables del electrocardiograma clínico para predecir el riesgo de muerte súbita

Los antecedentes de síncope tuvieron una sensibilidad y especificidad para predecir la aparición de muerte súbita del 40% y el 90%, respectivamente; una onda T negativa más allá de V1 tuvo una sensibilidad y especificidad para predecir la aparición de muerte súbita del 85% y el 42%, respectivamente.

Para las dispersiones de QT, QRS y JT, consideramos como límite superior de bajo riesgo arrítmico los límites de tolerancia del 99% (media±2 DE) de los valores del grupo III. Los siguientes valores de corte fueron indicativos de alto riesgo: Dispersión QT >65 ms, dispersión QRS ≥40 ms y dispersión JT ≥40 ms.

Una dispersión QRS ≥40 ms mostró una sensibilidad y una especificidad en la identificación de pacientes con riesgo de muerte súbita del 90% y el 77%, respectivamente (figura 2); una dispersión QT >65 ms, del 85% y el 75%, respectivamente (figura 1); y una JT ≥40 ms, del 30% y el 72%, respectivamente. Cuando se utilizaron estos parámetros en combinación, se produjo un aumento de la especificidad para el QRS más la dispersión del QT (82%) y para el QT más el QRS más las dispersiones del JT (85%) asociado a una reducción de la sensibilidad (85% y 30%, respectivamente).

Análisis multivariante de los factores de riesgo de muerte súbita

Realizamos un análisis de regresión logística por pasos incorporando todas las variables clínicas y derivadas del ECG para determinar los predictores independientes de muerte súbita. Sólo la dispersión del QRS siguió siendo un predictor independiente de muerte súbita (odds ratio 1,22, IC 1,11 a 1,35; P<0,0001), seguido de los antecedentes de síncope (odds ratio 5,9, IC 0,71 a 49,44; P=0,09).

Discusión

Los principales hallazgos del presente estudio fueron que la dispersión del QRS (≥40 ms) fue el predictor independiente más fuerte de muerte súbita en pacientes con MAV; el aumento de la dispersión del QRS resultó principalmente de la prolongación localizada del complejo QRS en las derivaciones precordiales derechas; el síncope, la dispersión del QT >65 ms, y la onda T negativa más allá de V1 refinaron la estratificación de riesgo no invasiva para la muerte súbita.

Patofisiología de las arritmias ventriculares en la MAVD

La TV y la fibrilación son causas bien documentadas de muerte súbita en la MAVD.1248 La peculiar histopatología de la enfermedad predispone al paciente a sufrir arritmias ventriculares malignas.1822 En la MAVD, generalmente se cree que la TV es reentrante49 y suele ir acompañada de anomalías de la activación ventricular.423 La prolongación localizada de la duración del QRS en las derivaciones precordiales derechas es una característica bien reconocida de la MAVD, y una duración de ≥110 ms se considera un criterio diagnóstico principal.17 Se sugiere un mecanismo de reentrada por la inducibilidad de la TV mediante estimulación ventricular programada,41822 junto con una alta frecuencia de potenciales tardíos,2425 y por el hallazgo de áreas de conducción lenta durante el mapeo endocárdico del VD.42627 Recientemente, se ha planteado la hipótesis de que las anomalías de repolarización en la MAVD pueden facilitar la aparición de arritmias ventriculares15 con un mecanismo que puede ser modulado por la actividad del sistema nervioso autónomo.24

Dispersión del QT

Los estudios experimentales han aportado pruebas contundentes de que la recuperación no uniforme de la excitabilidad ventricular desempeña un papel importante en el mecanismo de las arritmias ventriculares28. La recuperación no uniforme de la excitabilidad potencialmente arritmogénica es el resultado de la dispersión de la refractariedad o de los tiempos de activación, dependiendo del sustrato fisiopatológico subyacente.29 La variabilidad intercalar de la duración del intervalo QT en el ECG estándar de 12 derivaciones, la llamada dispersión QT, es un método no invasivo para detectar diferencias regionales en el tiempo de recuperación ventricular.13 Los estudios experimentales confirmaron que la dispersión del QT está significativamente correlacionada con la dispersión del tiempo de recuperación ventricular, medido directamente del miocardio.30 Los estudios sobre la dispersión del QT han proporcionado información sobre las variaciones regionales de la repolarización ventricular en muchas enfermedades caracterizadas por arritmias ventriculares malignas, como el infarto de miocardio,31 la enfermedad arterial coronaria,32 el síndrome de QT largo,13 la miocardiopatía hipertrófica,33 la insuficiencia cardíaca crónica,34 y la tetralogía de Fallot reparada.35

En nuestra población de pacientes con MAV, la dispersión del QT fue significativamente mayor en los pacientes que murieron repentinamente en comparación con los pacientes vivos con diferentes perfiles arrítmicos. Nuestro valor de corte para la dispersión del QT, >65 ms, es similar al comunicado por Surawicz.36 Asimismo, Benn et al16 midieron un aumento de la dispersión del QT en los pacientes con MAV, pero no encontraron diferencias significativas entre los individuos considerados de bajo y alto riesgo de arritmias potencialmente mortales. Sin embargo, los pacientes que murieron súbitamente fueron sólo 5 de 11 pacientes de alto riesgo (45%), y la duración media del QRS de todo el grupo de alto riesgo fue menor que la de nuestras víctimas de muerte súbita. Peeters et al,15 analizando pacientes con TV sostenida y formas manifiestas de la enfermedad, no encontraron un aumento de la dispersión del QT, aunque demostraron que las anomalías de la repolarización estaban presentes en el mapeo de la superficie corporal y podrían haber estado relacionadas con la aparición de arritmias ventriculares. Una menor duración media del QRS y un menor número de pacientes podrían explicar la discrepancia con los presentes hallazgos.

Recientemente se ha planteado que la dispersión del QT puede ser un índice de anomalías generales de la repolarización en lugar de una expresión de la heterogeneidad regional de la refractariedad miocárdica. En consecuencia, se ha propuesto que la dinámica del bucle de la onda T y las proyecciones variables del bucle en cada una de las derivaciones del ECG son el verdadero trasfondo mecánico de la dispersión del QT.37 Este concepto está en consonancia con nuestro hallazgo de que, en las víctimas de muerte súbita, una onda T negativa más allá de V1, que es otro marcador de anomalías de la repolarización, mostró aproximadamente la misma sensibilidad de la dispersión del QT pero menos especificidad.

Dispersión del QRS

Debido a que se ha considerado que la dispersión del QT representa la falta de homogeneidad regional de los tiempos de repolarización, es probable que la dispersión del QRS represente la falta de homogeneidad regional de los tiempos de despolarización, como consecuencia de un defecto de conducción ventricular. La dispersión del QRS estaba estrechamente correlacionada con la duración máxima del QRS en el total de pacientes con MAV. Este hallazgo sugiere el papel principal de la prolongación localizada del complejo QRS en la determinación del aumento de la dispersión del QRS. Este aumento de la dispersión del QRS tiene muchos paralelismos con la definición revisada de las ondas ε, que ahora son consideradas por Fontaine et al38 como «cualquier potencial en V1-V3 que supere la duración del QRS en la derivación V6 en más de 25 ms» y se considera un marcador diagnóstico de la MAVD. El presente estudio demostró además que un aumento de la dispersión del QRS es el factor predictivo independiente más fuerte de la muerte súbita. Un valor de corte ≥40 ms tuvo una buena sensibilidad y especificidad para predecir la aparición de la muerte súbita. Asimismo, Peters et al8 demostraron que un aumento de la dispersión del QRS ≥50 ms era un fuerte factor predictivo de eventos arrítmicos malignos recurrentes.

Dos mecanismos que conducen a la muerte súbita en la MAV han sido propuestos por Fontaine et al,39 es decir, anomalías de despolarización mediadas por un mecanismo simpático y anomalías de repolarización facilitadas por el impulso parasimpático. Nuestros datos confirman que tanto las anomalías de despolarización como las de repolarización existen en los pacientes con riesgo de muerte súbita. Sin embargo, las anormalidades de despolarización se asocian más comúnmente con el paro cardíaco.

Limitaciones del estudio

Este es un estudio retrospectivo que se llevó a cabo en una población joven de pacientes con ARVC con características clínicas comparables. Por lo tanto, queda por dilucidar la capacidad de trasladar nuestros resultados a pacientes con MAV de mayor edad o con un cuadro clínico diferente. La correlación entre los parámetros del ECG y el riesgo de muerte súbita puede cambiar con la edad, la extensión y la progresión de la MAVD y la gravedad de la afectación del ventrículo izquierdo, todas ellas variables que pueden tener una influencia significativa e independiente en los parámetros del ECG propuestos y pueden afectar a la correlación con el riesgo de muerte súbita.

El presente estudio investigó las características del ECG de los pacientes con MAVD, vivos o con muerte súbita, antes de iniciar el tratamiento con fármacos antiarrítmicos. No se abordó el seguimiento posterior de estos pacientes en tratamiento con fármacos antiarrítmicos o tras la implantación de un desfibrilador cardioversor. Si el tratamiento farmacológico o no farmacológico modifica la historia natural de la MAVD previniendo la muerte súbita no puede deducirse de los presentes datos y debe evaluarse mediante estudios prospectivos.40

Conclusiones

Este fue el primer estudio que abordó el valor pronóstico de las variables clínicas y del ECG en pacientes con MAVD que murieron súbitamente en comparación con pacientes vivos con diferentes grados de riesgo arrítmico. Nuestros datos indican que la dispersión del QRS (≥40 ms) es el marcador predictivo independiente más fuerte de muerte súbita en pacientes con MAV y que el síncope, así como la dispersión del QT (>65 ms) y la onda T negativa más allá de V1 refinan la estratificación del riesgo arrítmico no invasivo. Dado que el complejo QRS y el intervalo QT máximos se encontraron en las derivaciones precordiales derechas, estas derivaciones parecen ser cruciales en el diagnóstico y la estratificación del riesgo de MAV.