Abstract
Objective: Przedstawienie rzadkiego przypadku rodzinnego obrzęku limfatycznego (choroba Milroya) występującego w 4 pokoleniach. Prezentacja kliniczna i interwencja: 28-letnia kobieta zgłosiła się z obustronnym obrzękiem pedałów, który występował u niej od urodzenia. Szczegółowa ocena obejmująca morfologię krwi, panel metaboliczny i badania obrazowe wykluczyły wtórne przyczyny obrzęku limfatycznego. Wywiad rodzinny ujawnił wiele osób dotkniętych tą chorobą aż do 4 pokoleń. Pacjentka została uspokojona co do potencjalnie łagodnego, ale rodzinnego charakteru tego schorzenia. Zalecono noszenie pończoch uciskowych oraz unikanie zadrapań i uszkodzeń skóry kończyn dolnych w celu zapobiegania cellulitis. Wnioski: Opisany przypadek wykazał występowanie bezobjawowego postępującego obrzęku limfatycznego u 4 pokoleń osobników.
© 2013 S. Karger AG, Basel
Wprowadzenie
Obrzęk limfatyczny jest formą przewlekłego obrzęku tkanek spowodowanego upośledzonym drenażem limfatycznym, często prezentującym się jako obrzęk pedałów. Istnieją wrodzone formy obrzęku limfatycznego, które są rzadkie. Przedstawiamy przypadek choroby Milroy’a, rzadkiej przyczyny wrodzonego obrzęku limfatycznego. Jest to choroba występująca rodzinnie z silną predyspozycją genetyczną. Jest to pierwszy opisany przypadek, w którym 4 pokolenia członków rodziny są dotknięte tą chorobą.
Raport przypadku
28-letnia kobieta zgłosiła się do oceny bezbolesnego obrzęku obejmującego obie kończyny dolne od urodzenia. Obrzęk stopniowo postępował, początkowo dotyczył stóp, a następnie obejmował łydki, podudzia i uda. Zauważono, że bezbolesny obrzęk obu stóp występował u niej w okresie niemowlęcym. W wieku 10 lat obrzęk był wyraźny i obejmował łydki i podudzia. W okresie dojrzewania i we wczesnej dorosłości obrzęk objął także dolną część ud. Obrzęk był symetryczny i jednakowy w obu kończynach dolnych. Poza obrzękiem u pacjentki nie występowały inne objawy, takie jak utrata masy ciała w wywiadzie czy inne objawy konstytucjonalne. Jej przeszłość medyczna była bez zmian. Zaprzeczała używaniu tytoniu lub alkoholu. Nie miała znanych alergii na leki. W przeszłości była oceniana przez kilku świadczeniodawców bez ostatecznej diagnozy.
Badanie fizykalne ujawniło normalnie wyglądającą młodą kobietę. Miała gorączkę, a jej tętno wynosiło 70/min. Ciśnienie krwi wynosiło 116/76 mm Hg. Częstość oddechów wynosiła 14/min. W badaniu ogólnym stwierdzono obustronny nieropny obrzęk stóp do połowy łydek (ryc. 1a). Poza tym badanie przedmiotowe było prawidłowe, bez cech wodobrzusza, powiększenia narządów jamy brzusznej i węzłów chłonnych. Nie miała żadnych szmerów sercowych ani zmniejszonego wdechu w badaniu klatki piersiowej.
Rys. 1
a Zdjęcie przypadku probanda z obustronnym obrzękiem pedałów. b Rodowód rodzinny przedstawiający dotknięte chorobą osoby (strzałka wskazuje przypadek probanda).
Przebyła ona szczegółowym badaniom w celu oceny możliwej etiologii obrzęku pedałów. Pełna liczba krwinek, w tym liczba różnicowa, oraz podstawowy profil metaboliczny, w tym czynność nerek, były prawidłowe. Badania czynności wątroby, w tym stężenie albuminy w surowicy oraz markery stanu zapalnego, takie jak wskaźnik sedymentacji i białko C-reaktywne, były bez zmian. Badanie ultrasonograficzne kończyn dolnych, w tym Doppler, nie wykazało dowodów na niedrożność żylną. RTG klatki piersiowej oraz USG jamy brzusznej i miednicy były prawidłowe. U pacjenta wykonano badanie radioizotopowe (limfoscyntygrafię) w celu oceny drenażu limfatycznego w kończynach dolnych. Stwierdzono zmniejszony wychwyt radioaktywnego znacznika w proksymalnych węzłach chłonnych (węzły pachwinowe), co sugeruje upośledzony drenaż limfatyczny w kończynach dolnych (ryc. 2). Omówiono poradnictwo genetyczne i badania specjalistyczne. Badania genetyczne nie były możliwe ze względu na brak dostępności i środków finansowych.
Ryc. 2
Limfoscyntygram przedni uzyskany 1 h po wstrzyknięciu radionuklidu dystalnie w stopy (dolne groty strzałek). Lewy panel przedstawia prawidłowe badanie z symetrycznym wychwytem w węzłach chłonnych ilioinguinalnych (strzałka). Prawy panel pokazuje nieprawidłowe badanie z niewielkim lub żadnym drenażem limfatycznym (wychwyt) w proksymalnych pachwinowych węzłach chłonnych (górny grot strzałki), sugerując niepowodzenie drenażu limfatycznego, jak u naszej pacjentki.
Po zapoznaniu się z historią rodziny, pacjentka wspomniała, że kilku członków jej rodziny miało podobne objawy. Żaden z nich nie miał innych powiązanych objawów poza bezobjawowym obustronnym obrzękiem pedałów. Sporządzono szczegółowy rodowód rodziny, aż do 4. pokolenia (ryc. 1b). Dokonano przeglądu dostępnej dokumentacji medycznej większości członków rodziny dotkniętych chorobą. Informacje te podsumowano w tabeli 1.
Tabela 1
Dane kliniczne członków rodziny
Na podstawie obrazu klinicznego, silnie dodatniego wywiadu rodzinnego i badania limfoscyntygraficznego postawiono rozpoznanie rodzinnego wrodzonego pierwotnego obrzęku limfatycznego (choroba Milroya).
Jest to bardzo rzadkie schorzenie, w literaturze opisano dotychczas mniej niż 200 przypadków. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to pierwsze doniesienie o 4 pokoleniach członków rodziny z chorobą Milroy.
Dyskusja
To był przypadek występowania obrzęku limfatycznego u wielu członków rodziny, jak pokazano w tabeli 1. W okresie wczesnej dorosłości prawie wszyscy członkowie rodziny mieli obrzęk limfatyczny do podudzi lub łydek. Jest jednak kilka interesujących spostrzeżeń. Istnieje pewna zmienność w ekspresji fenotypowej. U dwóch z 6 członków rodziny początek obrzęku był asymetryczny. W trakcie progresji obrzęk był mniej lub bardziej obustronny i symetryczny u tych osób. Występuje również zróżnicowanie w stopniu i nasileniu obrzęku limfatycznego, jak odnotowano w tabeli 1 (u osoby 6 występowała łagodniejsza forma ekspresji fenotypowej, podczas gdy u probanta i osoby 5 występowała umiarkowana do ciężkiej forma ekspresji fenotypowej). Minimalny do zera wychwyt radioaktywnego znacznika w proksymalnych węzłach chłonnych u probanta wskazuje na „funkcjonalną” niewydolność kanałów limfatycznych w kończynach dolnych, podobną do obserwacji poczynionych przez Raffę i wsp. Podobne spostrzeżenia poczynili Michelini i wsp. w rodzinie osób z wrodzonym obrzękiem limfatycznym (choroba Milroya), u których badania genetyczne ujawniły szerokie spektrum genów zaangażowanych w patofizjologię (w przeciwieństwie do naszego przypadku, w którym nie wykonano badań genetycznych). Kilka z tych mutacji dotyczyło genu kinazy tyrozynowej 4 (FLT4) oraz genu forkhead box C2 (FOXC2). Istnieje coraz więcej dowodów na poparcie roli receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-3 (VEGF-3) jako ważnej mutacji genetycznej, oprócz tych opisanych powyżej. Uważa się, że pierwotnym defektem jest zmieniona mikroarchitektura i funkcja małych naczyń limfatycznych, powodująca upośledzone wchłanianie płynu limfatycznego, gromadzenie się w przestrzeni śródmiąższowej, a tym samym obrzęk.
Jak omówiono wcześniej, ogromne znaczenie ma wykluczenie innych przyczyn wtórnego obrzęku limfatycznego przed postawieniem diagnozy pierwotnego obrzęku limfatycznego. Ważne przyczyny wtórne obejmują infekcje (filarioza), niedrożność z proksymalnej masy, takiej jak guz wewnątrzbrzuszny lub niedrożność limfatyczna po napromienianiu, widoczna u pacjentów poddawanych radioterapii w leczeniu nowotworów. Pierwotny obrzęk limfatyczny występujący po urodzeniu jest chorobą Milroya, w przeciwieństwie do zespołu Meigsa i obrzęku limfatycznego tardy, które pojawiają się w późniejszym wieku. Connell i wsp. zaproponowali ostatnio kompleksową klasyfikację pierwotnego obrzęku limfatycznego. Autorzy podkreślili znaczenie dokładnej oceny klinicznej i identyfikacji drobiazgowych wzorców fenotypowych w celu prowadzenia badań molekularnych u osób z pierwotnym obrzękiem limfatycznym.
Choroba Milroya stanowi mniej niż 10% przypadków pierwotnego obrzęku limfatycznego, a w literaturze opisano mniej niż 200 przypadków. Istnieje predyspozycja genetyczna, jak omówiono wcześniej. Badanie pacjentów z chorobą Milroya za pomocą limfoscyntygrafii wykazało wysoki wskaźnik niewydolności funkcjonalnej układu limfatycznego, a nie brak układu limfatycznego, jak sądzono wcześniej. Jak wspomniano wcześniej, prawie wszyscy badani są dotknięci tą chorobą przy urodzeniu, z silnym wywiadem rodzinnym. Inne objawy towarzyszące to żyły kończyn dolnych o dużym kalibrze, brodawczaki, nieprawidłowości paznokci u nóg i wodniak u mężczyzn. Głównymi konsekwencjami niewydolności układu limfatycznego są obrzęki, nawracające infekcje, takie jak cellulitis oraz, bardzo rzadko, złośliwa transformacja do limfangiosarcoma .
Wniosek
Ten przypadek pokazał występowanie bezobjawowego postępującego obrzęku limfatycznego w 4 pokoleniach osobników. Co więcej, nasz przypadek podkreśla znaczenie szczegółowego wywiadu rodzinnego jako części oceny każdego pacjenta.
- Raffa V, Campra D, Guarino R, et al: Congenital Milroy oedema: a case report of a family (in Italian). Pediatr Med Chir 2012;34:100-103.
Zasoby zewnętrzne
- Pubmed/Medline (NLM)
- Michelini S, Degiorgio D, Cestari M, et al: Clinical and genetic study of 46 Italian patients with primary lymphedema. Lymphology 2012;45:3-12.
Zasoby zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Brice G, Child AH, Evans A, et al: Milroy disease and the VEGFR-3 mutation phenotype. J Med Genet 2005;42:98-102.
Zasoby zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Moffatt CJ, Murray SG: The experience of children and families with lymphedema – a journey within a journey. Int Wound J 2010;7:14-26.
Źródła zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Butler MG, Dagenais SL, Rockson SG, et al: A novel VEGFR3 mutation causes Milroy disease. Am J Med Genet A. 2007;143A:1212-1217.
Źródła zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Northup KA, Witte MH, Witte CL: Syndromic classification of hereditary lymphedema. Lymphology 2003;36:162-189.
Zasoby zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Kitsiou-Tzeli S, Vrettou C, Leze E, et al: Milroy’s primary congenital lymphedema in a male infant and review of the literature. In Vivo 2010;24:309-314.
Zasoby zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Connell F, Brice G, Jeffery S, et al: A new classification system for primary lymphatic dysplasias based on phenotype. Clin Genet 2010;77:438-452.
Zasoby zewnętrzne- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Anderson HC, Parry DM, Mulvihill JJ: Lymphangiosarcoma in late-onset hereditary lymphedema: case report and nosological implications. Am J Med Genet 1995;56:72-75.
External Resources- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Author Contacts
Dr. Sankalp Gokhale
Department of Neurology, Duke University Hospital
Duke University School of Medicine
Durham, NC 27710 (USA)
E-Mail [email protected]
Article / Publication Details
First-Page Preview
Received: Grudzień 31, 2012
Accepted: Marzec 14, 2013
Published online: June 04, 2013
Issue release date: Październik 2013Liczba stron wydruku: 4
Liczba rycin: 2
Liczba tabel: 1ISSN: 1011-7571 (Print)
eISSN: 1423-0151 (Online)Dodatkowe informacje: https://www.karger.com/MPP
Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer
Open Access License: This is an Open Access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported license (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license), applicable to the online version of the article only. Dystrybucja dozwolona wyłącznie w celach niekomercyjnych.
Dawkowanie leku: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór leków i ich dawkowanie przedstawione w tym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak ze względu na trwające badania, zmiany w przepisach rządowych oraz stały dopływ informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na leki, zaleca się czytelnikowi sprawdzenie ulotki dołączonej do opakowania każdego leku pod kątem zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecany środek jest lekiem nowym i/lub rzadko stosowanym.
Zrzeczenie się odpowiedzialności: Stwierdzenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie opiniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktora(ów). Pojawienie się reklam lub/i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor(y) zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub mienia wynikające z jakichkolwiek pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.