Abstract

Objective: Het melden van een zeldzaam geval van familiair lymfoedeem (ziekte van Milroy) waarbij 4 generaties van individuen zijn betrokken. Klinische presentatie en ingreep: Een 28-jarige vrouw presenteerde zich met bilateraal pedaal oedeem dat ze sinds haar geboorte had. Een gedetailleerde evaluatie inclusief bloedbeeld, metabool panel en beeldvormende studies sloot secundaire oorzaken van lymfoedeem uit. De familiegeschiedenis toonde veel getroffen personen tot 4 generaties. Zij werd gerustgesteld over de mogelijk goedaardige maar familiale aard van deze aandoening. Zij kreeg het advies compressiekousen te dragen en schrammen of huidbeschadigingen aan de onderste extremiteiten te vermijden om cellulitis te voorkomen. Conclusie: Deze casus toonde het voorkomen van asymptomatisch progressief lymfoedeem in 4 generaties van individuen.

© 2013 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Lymfoedeem is een vorm van chronische weefselzwelling als gevolg van een verstoorde lymfedrainage, zich vaak presenterend als pedaalzwelling. Er zijn aangeboren vormen van lymfoedeem, die niet vaak voorkomen. Wij melden een geval van de ziekte van Milroy, een zeldzame oorzaak van congenitaal lymfoedeem. Het is een familiale aandoening met een sterke genetische predispositie. Dit is het eerste geval waarbij 4 generaties familieleden zijn getroffen.

Case Report

Een 28-jarige vrouw presenteerde zich voor evaluatie van pijnloze zwelling aan beide onderste ledematen sinds haar geboorte. De zwelling was geleidelijk progressief, aanvankelijk bij haar voeten, maar daarna ook bij haar kuiten, scheenbenen en dijen. Ze had pijnloze zwelling van beide voeten sinds haar kindertijd. Op de leeftijd van 10 jaar was de zwelling opvallend en betrof ook de kuiten en het scheenbeen. Tijdens de adolescentie en vroege volwassenheid betrof de zwelling haar onderbenen. De zwelling was symmetrisch en gelijk in beide onderste ledematen. Behalve de zwelling, had ze geen andere symptomen zoals een geschiedenis van gewichtsverlies of andere constitutionele symptomen. Haar medische voorgeschiedenis was onopvallend. Ze ontkende tabaks- of alcoholgebruik. Ze had geen bekende medicijnallergieën. Ze was in het verleden door een paar zorgverleners geëvalueerd zonder definitieve diagnose.

Lichamelijk onderzoek toonde een normaal uitziende jonge vrouw. Ze was buiten bewustzijn met een hartslag van 70/min. Bloeddruk was 116/76 mm Hg. De ademhalingsfrequentie was 14/min. Algemeen onderzoek toonde bilateraal niet-pittend pedaal oedeem tot halverwege de kuiten (fig. 1a). Verder was het onderzoek normaal, zonder bewijs van ascites, abdominale organen of lymfekliervergroting. Ze had geen hartgeruis of verminderde luchttoevoer bij borstonderzoek.

Ze onderging gedetailleerde onderzoeken om te evalueren naar de mogelijke etiologie van de pedaal zwelling. Een compleet bloedceltelling, inclusief een differentiaaltelling, en een elementair stofwisselingsprofiel, inclusief nierfunctie, waren normaal. Leverfunctietesten inclusief serumalbumine en ontstekingsmarkers zoals bezinkingssnelheid en C-reactief proteïne waren onopvallend. Een echografie van de onderste ledematen, inclusief Doppler, toonde geen bewijs van veneuze obstructie. Röntgenfoto’s van de borst en een echografie van het abdomen en bekken waren normaal. De patiënt onderging een radionuclide onderzoek (lymfoscintigrafie) om de lymfatische drainage in de onderste ledematen te evalueren. Er waren aanwijzingen voor een verminderde opname van radioactieve tracer in proximale lymfeklieren (liesknopen), wat wijst op een verminderde lymfedrainage in de onderste ledematen (fig. 2). Genetische counseling en gespecialiseerde tests werden besproken. Genetisch onderzoek was niet mogelijk wegens gebrek aan beschikbaarheid en financiële middelen.

Na het doornemen van haar familiegeschiedenis, vermeldde zij dat enkele van haar familieleden soortgelijke symptomen hadden. Geen van hen had een ander geassocieerd symptoom dan asymptomatisch bilateraal pedaal oedeem. Een gedetailleerde familiestamboom werd in kaart gebracht, tot aan de 4de generatie (fig. 1b). Beschikbare medische dossiers werden bekeken voor de meerderheid van de getroffen familieleden. Deze informatie is samengevat in tabel 1.

Op basis van de klinische presentatie, de sterk positieve familieanamnese en het lymfoscintigrafie-onderzoek werd de diagnose familiair congenitaal primair lymfoedeem (ziekte van Milroy) gesteld.

Dit is een zeer zeldzame aandoening met tot nu toe minder dan 200 gerapporteerde gevallen in de literatuur. Voor zover wij weten, is dit het eerste verslag van 4 generaties familieleden met de ziekte van Milroy.

Discussie

Dit was een geval van het optreden van lymfoedeem bij meerdere familieleden zoals weergegeven in tabel 1. In de vroege volwassenheid hadden bijna alle familieleden lymfoedeem tot aan het scheenbeen of de kuiten. Er zijn echter een paar interessante observaties. Er is enige variabiliteit in fenotypische expressie. Twee van de 6 familieleden hadden een asymmetrisch begin van het oedeem. In de loop van de progressie werd de zwelling min of meer bilateraal en symmetrisch bij deze personen. Ook is er variabiliteit in de mate en ernst van het lymfoedeem, zoals blijkt uit tabel 1 (proefpersoon 6 had een mildere vorm van fenotypische expressie, terwijl de proband en proefpersoon 5 een matige tot ernstige vorm van fenotypische expressie hadden). De minimale tot geen opname van radioactieve tracer in proximale lymfeklieren bij proband wijst op een ‘functioneel’ falen van lymfekanalen in de onderste ledematen, vergelijkbaar met waarnemingen van Raffa et al. In een familie van personen met congenitaal lymfoedeem (ziekte van Milroy), werd een gelijkaardige observatie gedaan door Michelini et al., waar genetische tests een breed spectrum van betrokken genen in de pathofysiologie aan het licht brachten (in tegenstelling tot ons geval waar geen genetische tests werden gedaan). Weinig van de betrokken mutaties waren in het fms-gerelateerde tyrosine kinase 4 (FLT4) gen en het forkhead box C2 (FOXC2) gen. Er zijn steeds meer aanwijzingen voor de rol van vasculaire endotheliale groeifactor receptor-3 (VEGF-3) als een belangrijke genetische mutatie, naast die welke hierboven zijn beschreven. Het primaire defect zou de veranderde microarchitectuur en functie van kleine lymfevaten zijn, die een verminderde absorptie van lymfevocht, ophoping in de interstitiële ruimte en daardoor zwelling veroorzaken.

Zoals eerder besproken, is het van het grootste belang andere oorzaken van secundair lymfoedeem uit te sluiten alvorens de diagnose van primair lymfoedeem te stellen. Belangrijke secundaire oorzaken zijn infecties (filariasis), obstructie door een proximale massa zoals een intra-abdominale tumor of lymfatische obstructie na bestraling, gezien bij patiënten die bestralingstherapie ondergaan voor de behandeling van kanker. Primair lymfoedeem dat zich bij de geboorte voordoet is de ziekte van Milroy, in tegenstelling tot het syndroom van Meigs en lymfoedeem tarda die zich op latere leeftijd voordoen. Connell et al. hebben onlangs een uitgebreide classificatie van primair lymfoedeem voorgesteld. De auteurs hebben het belang benadrukt van een grondige klinische evaluatie en het identificeren van nauwgezette fenotypische patronen om moleculaire testen te begeleiden bij personen met primair lymfoedeem.

De ziekte van Milroy maakt minder dan 10% uit van de primaire lymfoedeem gevallen, met minder dan 200 gerapporteerde gevallen in de literatuur. Er is een genetische predispositie zoals eerder besproken. Onderzoek van patiënten met de ziekte van Milroy door middel van lymfoscintigrafie heeft een hoog percentage van functionele uitval van het lymfestelsel aangetoond in plaats van afwezigheid van het lymfestelsel zoals eerder werd gedacht. Zoals eerder vermeld, zijn bijna alle patiënten al bij de geboorte aangedaan, met een sterke familieanamnese. De andere geassocieerde symptomen zijn aders in de benen met een groot kaliber, papillomatose, afwijkingen aan de teennagels en hydrocele bij mannen. De belangrijkste gevolgen van lymfatisch falen zijn zwelling, recidiverende infecties zoals cellulitis en, zeer zelden, een maligne transformatie tot lymfangiosarcoom .

Conclusie

Deze casus toonde het voorkomen van asymptomatisch progressief lymfoedeem in 4 generaties van individuen. Verder onderstreept onze casus het belang van een gedetailleerde familieanamnese als onderdeel van de evaluatie van elke patiënt.