Abstract

Obiettivo: Riportare un raro caso di linfedema familiare (malattia di Milroy) che colpisce 4 generazioni di individui. Presentazione clinica e intervento: Una donna di 28 anni ha presentato un edema pedonale bilaterale che aveva dalla nascita. Una valutazione dettagliata che comprendeva emocromo, pannello metabolico e studi di imaging ha escluso cause secondarie di linfedema. L’anamnesi familiare ha rivelato molti individui affetti fino a 4 generazioni. Fu rassicurata sulla potenziale natura benigna ma familiare di questa condizione. Le è stato consigliato di indossare calze compressive e di evitare graffi o rotture della pelle nelle estremità inferiori per prevenire la cellulite. Conclusione: Questo caso ha mostrato la comparsa di un linfedema progressivo asintomatico in 4 generazioni di individui.

© 2013 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

Il linfedema è una forma di gonfiore cronico dei tessuti dovuto all’alterazione del drenaggio linfatico, che spesso si presenta come gonfiore ai piedi. Esistono forme congenite di linfedema, che sono poco comuni. Segnaliamo un caso di malattia di Milroy, una rara causa di linfedema congenito. Si tratta di una condizione familiare con una forte predisposizione genetica. Questo è il primo caso segnalato con 4 generazioni di membri della famiglia colpiti.

Rapporto di caso

Una donna di 28 anni ha presentato per la valutazione del gonfiore indolore che coinvolge entrambe le estremità inferiori dalla nascita. Il gonfiore era stato gradualmente progressivo, inizialmente colpendo i piedi, ma poi coinvolgendo i polpacci, gli stinchi e la parte inferiore delle cosce. È stato notato che ha avuto un gonfiore indolore di entrambi i piedi nella sua infanzia. Il gonfiore era prominente e coinvolgeva i polpacci e lo stinco all’età di 10 anni. Durante l’adolescenza e la prima età adulta il gonfiore ha coinvolto la parte inferiore delle cosce. Il gonfiore era simmetrico e uguale in entrambe le estremità inferiori. Oltre al gonfiore, non aveva altri sintomi come una storia di perdita di peso o altri sintomi costituzionali. La sua storia medica passata era irrilevante. Ha negato l’uso di tabacco o di alcol. Non aveva allergie note ai farmaci. Era stata valutata da alcuni fornitori in passato senza una diagnosi definitiva.

L’esame fisico ha rivelato una giovane donna dall’aspetto normale. Era afebrile con una frequenza cardiaca di 70/min. La pressione sanguigna era 116/76 mm Hg. La frequenza respiratoria era di 14/min. L’esame generale ha rivelato un edema pedonale bilaterale non pulsante fino a metà polpaccio (fig. 1a). Per il resto, l’esame era normale, senza evidenza di ascite, ingrossamento degli organi addominali o dei linfonodi. Non aveva alcun soffio cardiaco o diminuzione dell’entrata d’aria all’esame del torace.

È stata sottoposta a indagini dettagliate per valutare la possibile eziologia del gonfiore dei pedali. L’emocromo completo, compresa la conta differenziale, e il profilo metabolico di base, compresa la funzione renale, erano normali. I test di funzionalità epatica, compresa l’albumina del siero, e i marcatori infiammatori come la velocità di sedimentazione e la proteina C-reattiva erano normali. Un’ecografia delle estremità inferiori, compreso il Doppler, non ha mostrato prove di ostruzione venosa. La radiografia del torace e un’ecografia dell’addome e della pelvi erano normali. Il paziente è stato sottoposto a uno studio con radionuclidi (linfoscintigrafia) per valutare il drenaggio linfatico nelle estremità inferiori. C’era evidenza di un diminuito assorbimento del tracciante radioattivo nei linfonodi prossimali (linfonodi inguinali), suggerendo un alterato drenaggio linfatico nelle estremità inferiori (fig. 2). Sono stati discussi la consulenza genetica e i test specializzati. Il test genetico non è stato possibile a causa della mancanza di disponibilità e di risorse finanziarie.

Dopo aver rivisto la sua storia familiare, ha menzionato che alcuni dei suoi familiari avevano sintomi simili. Nessuno di loro aveva altri sintomi associati oltre all’edema asintomatico dei pedali bilaterali. È stato tracciato un pedigree familiare dettagliato, fino alla quarta generazione (fig. 1b). Le cartelle cliniche disponibili sono state esaminate per la maggior parte dei membri della famiglia colpiti. Queste informazioni sono riassunte nella tabella 1.

Sulla base della presentazione clinica, della storia familiare fortemente positiva e dello studio di linfoscintigrafia, è stata fatta una diagnosi di linfedema primario congenito familiare (malattia di Milroy).

Questa è una condizione molto rara con meno di 200 casi riportati in letteratura finora. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo rapporto di 4 generazioni di membri della famiglia con la malattia di Milroy.

Discussione

Questo era un caso di comparsa di linfedema in più membri della famiglia come mostrato nella tabella 1. Nella prima età adulta, quasi tutti i membri della famiglia avevano un linfedema fino alla tibia o ai polpacci. Tuttavia, ci sono alcune osservazioni interessanti. C’è una certa variabilità nell’espressione fenotipica. Due dei 6 membri della famiglia avevano un inizio asimmetrico dell’edema. Nel corso della progressione, il gonfiore era più o meno bilaterale e simmetrico in questi soggetti. Inoltre, c’è variabilità nel grado e nella gravità del linfedema, come notato nella tabella 1 (il soggetto 6 aveva una forma più lieve di espressione fenotipica mentre il probando e il soggetto 5 avevano una forma moderata-grave di espressione fenotipica). L’assorbimento minimo o nullo del tracciante radioattivo nei linfonodi prossimali nel probando indica un fallimento “funzionale” dei canali linfatici nelle estremità inferiori simile alle osservazioni fatte da Raffa et al. In una famiglia di individui con linfedema congenito (malattia di Milroy), un’osservazione simile è stata fatta da Michelini et al. , dove i test genetici hanno rivelato un ampio spettro di geni coinvolti nella fisiopatologia (a differenza del nostro caso dove non sono stati fatti test genetici). Poche delle mutazioni implicate erano nel gene della tirosin-chinasi 4 (FLT4) legata al fms e nel gene forkhead box C2 (FOXC2). Ci sono sempre più prove a sostegno del ruolo del recettore-3 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-3) come importante mutazione genetica, oltre a quelle descritte sopra. Si pensa che il difetto primario sia l’alterazione della microarchitettura e della funzione dei piccoli vasi linfatici che causa un assorbimento alterato del fluido linfatico, l’accumulo nello spazio interstiziale e, quindi, il gonfiore.

Come discusso in precedenza, è di fondamentale importanza escludere altre cause di linfedema secondario prima di fare la diagnosi di linfedema primario. Le cause secondarie importanti comprendono le infezioni (filariasi), l’ostruzione da una massa prossimale come un tumore intra-addominale o l’ostruzione linfatica post-radiazione osservata nei pazienti sottoposti a radioterapia per il trattamento dei tumori. Il linfedema primario che si presenta alla nascita è la malattia di Milroy, a differenza della sindrome di Meigs e del linfedema tarda che si presentano in età più avanzata. Connell et al. hanno recentemente proposto una classificazione completa del linfedema primario. Gli autori hanno sottolineato l’importanza di un’accurata valutazione clinica e dell’identificazione di modelli fenotipici meticolosi per guidare i test molecolari nei soggetti con linfedema primario.

La malattia di Milroy costituisce meno del 10% dei casi di linfedema primario, con meno di 200 casi riportati in letteratura. Esiste una predisposizione genetica come discusso in precedenza. L’esame dei pazienti con malattia di Milroy mediante linfoscintigrafia ha dimostrato un alto tasso di fallimento funzionale del sistema linfatico piuttosto che un sistema linfatico assente come si pensava prima. Come menzionato in precedenza, quasi tutti i soggetti sono colpiti alla nascita, con una forte storia familiare. Gli altri sintomi associati sono vene delle gambe di grosso calibro, papillomatosi, anomalie delle unghie dei piedi e idrocele negli uomini. Le principali conseguenze dell’insufficienza linfatica sono il gonfiore, le infezioni ricorrenti come la cellulite e, molto raramente, una trasformazione maligna in linfangiosarcoma.

Conclusione

Questo caso ha mostrato la comparsa di un linfedema progressivo asintomatico in 4 generazioni di individui. Inoltre, il nostro caso sottolinea l’importanza di una dettagliata storia familiare come parte della valutazione di qualsiasi paziente.

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