Abstract

Zielsetzung: Es wird über einen seltenen Fall eines familiären Lymphödems (Morbus Milroy) berichtet, der 4 Generationen von Personen betrifft. Klinische Präsentation und Intervention: Eine 28-jährige Frau stellte sich mit beidseitigen Fußödemen vor, die sie seit ihrer Geburt hatte. Eine eingehende Untersuchung, die ein Blutbild, ein metabolisches Panel und bildgebende Untersuchungen umfasste, schloss sekundäre Ursachen für ein Lymphödem aus. In der Familienanamnese fanden sich viele Betroffene in der vierten Generation. Die Patientin wurde über die möglicherweise gutartige, aber familiäre Natur dieser Erkrankung aufgeklärt. Es wurde ihr geraten, Kompressionsstrümpfe zu tragen und Kratzer oder Hautverletzungen an den unteren Extremitäten zu vermeiden, um eine Zellulitis zu verhindern. Schlussfolgerung: Dieser Fall zeigt das Auftreten eines asymptomatischen progressiven Lymphödems in 4 Generationen.

© 2013 S. Karger AG, Basel

Einführung

Lymphödeme sind chronische Gewebeschwellungen, die auf einen gestörten Lymphabfluss zurückzuführen sind und sich häufig als Schwellungen der Füße zeigen. Es gibt angeborene Formen von Lymphödemen, die jedoch selten sind. Wir berichten über einen Fall von Morbus Milroy, einer seltenen Ursache für ein angeborenes Lymphödem. Es handelt sich um eine familiäre Erkrankung mit einer starken genetischen Veranlagung. Dies ist der erste gemeldete Fall, bei dem 4 Generationen von Familienmitgliedern betroffen sind.

Fallbericht

Eine 28-jährige Frau stellte sich zur Untersuchung einer schmerzlosen Schwellung vor, die seit ihrer Geburt beide unteren Extremitäten betraf. Die Schwellung war allmählich fortschreitend und betraf zunächst ihre Füße, dann aber auch Waden, Schienbein und Unterschenkel. Bereits im Säuglingsalter wurde bei ihr eine schmerzlose Schwellung beider Füße festgestellt. Im Alter von 10 Jahren war die Schwellung ausgeprägt und betraf Waden und Schienbein. In der Pubertät und im frühen Erwachsenenalter betraf die Schwellung die Unterschenkel. Die Schwellung war symmetrisch und an beiden unteren Extremitäten gleich stark ausgeprägt. Abgesehen von der Schwellung hatte sie keine anderen Symptome wie Gewichtsverlust oder andere konstitutionelle Beschwerden. Ihre medizinische Vorgeschichte war unauffällig. Sie leugnete Tabak- oder Alkoholkonsum. Sie hatte keine bekannten Medikamentenallergien. Sie war in der Vergangenheit von mehreren Ärzten untersucht worden, ohne dass eine endgültige Diagnose gestellt wurde.

Die körperliche Untersuchung ergab eine normal aussehende junge Frau. Sie war fieberfrei und hatte eine Herzfrequenz von 70/min. Der Blutdruck betrug 116/76 mm Hg. Die Atemfrequenz betrug 14/min. Bei der allgemeinen Untersuchung zeigte sich ein beidseitiges, nicht löchriges Pedalödem bis zur Mitte der Waden (Abb. 1a). Ansonsten war die Untersuchung normal, ohne Anzeichen von Aszites, abdominalen Organen oder Lymphknotenvergrößerung. Sie hatte keine Herzgeräusche oder verringerten Lufteintritt bei der Brustuntersuchung.

Sie unterzog sich ausführlichen Untersuchungen, um die mögliche Ätiologie der Pedalschwellung zu ermitteln. Ein komplettes Blutbild, einschließlich Differentialblutbild, und ein grundlegendes metabolisches Profil, einschließlich Nierenfunktion, waren normal. Leberfunktionstests einschließlich Serumalbumin und Entzündungsmarker wie Blutsenkungsgeschwindigkeit und C-reaktives Protein waren unauffällig. Eine Ultraschalluntersuchung der unteren Extremitäten einschließlich Doppler ergab keine Hinweise auf eine venöse Obstruktion. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs und die Ultraschalluntersuchung des Abdomens und des Beckens waren unauffällig. Die Patientin unterzog sich einer Radionukliduntersuchung (Lymphszintigraphie) zur Beurteilung des Lymphabflusses in den unteren Extremitäten. Es gab Hinweise auf eine verminderte Aufnahme von radioaktivem Tracer in den proximalen Lymphknoten (Leistenknoten), was auf einen gestörten Lymphabfluss in den unteren Extremitäten hindeutet (Abb. 2). Eine genetische Beratung und spezielle Tests wurden erörtert. Eine genetische Untersuchung war aufgrund mangelnder Verfügbarkeit und finanzieller Mittel nicht möglich.

Nach Durchsicht ihrer Familienanamnese erwähnte sie, dass einige ihrer Familienmitglieder ähnliche Symptome hatten. Keiner von ihnen hatte ein anderes Symptom als ein asymptomatisches bilaterales Pedalödem. Es wurde ein detaillierter Familienstammbaum erstellt, der bis zur 4. Generation reichte (Abb. 1b). Für die Mehrzahl der betroffenen Familienmitglieder wurden die verfügbaren medizinischen Unterlagen geprüft. Diese Informationen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Basierend auf der klinischen Präsentation, der stark positiven Familienanamnese und der Lymphszintigraphie-Studie wurde die Diagnose eines familiären kongenitalen primären Lymphödems (Morbus Milroy) gestellt.

Dies ist eine sehr seltene Erkrankung, von der bisher weniger als 200 Fälle in der Literatur beschrieben wurden. Nach unserem Kenntnisstand ist dies der erste Bericht über 4 Generationen von Familienmitgliedern mit Morbus Milroy.

Diskussion

In diesem Fall trat das Lymphödem bei mehreren Familienmitgliedern auf, wie in Tabelle 1 dargestellt. Im frühen Erwachsenenalter hatten fast alle Familienmitglieder ein Lymphödem bis zum Schienbein oder den Waden. Es gibt jedoch ein paar interessante Beobachtungen. Es gibt eine gewisse Variabilität in der phänotypischen Ausprägung. Zwei der 6 Familienmitglieder hatten einen asymmetrischen Beginn des Ödems. Im weiteren Verlauf war die Schwellung bei diesen Personen mehr oder weniger beidseitig und symmetrisch. Auch der Grad und die Schwere des Lymphödems variieren, wie aus Tabelle 1 hervorgeht (Proband 6 hatte eine mildere Form der phänotypischen Ausprägung, während der Proband und Proband 5 eine mittlere bis schwere Form der phänotypischen Ausprägung aufwiesen). Die minimale bis gar keine Aufnahme von radioaktivem Tracer in den proximalen Lymphknoten des Probanden deutet auf ein „funktionelles“ Versagen der Lymphbahnen in den unteren Extremitäten hin, wie es auch von Raffa et al. beobachtet wurde. Bei einer Familie von Personen mit angeborenem Lymphödem (Morbus Milroy) machten Michelini et al. eine ähnliche Beobachtung, wobei Gentests ein breites Spektrum an Genen ergaben, die an der Pathophysiologie beteiligt sind (im Gegensatz zu unserem Fall, bei dem keine Gentests durchgeführt wurden). Nur wenige der betroffenen Mutationen befanden sich im Gen der fms-verwandten Tyrosinkinase 4 (FLT4) und im Gen der Forkhead Box C2 (FOXC2). Es gibt immer mehr Belege für die Rolle des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (VEGF-3) als wichtige genetische Mutation, zusätzlich zu den oben beschriebenen. Man geht davon aus, dass der primäre Defekt in der veränderten Mikroarchitektur und Funktion der kleinen Lymphgefäße besteht, was zu einer gestörten Absorption der Lymphflüssigkeit, einer Ansammlung im interstitiellen Raum und somit zu einer Schwellung führt.

Wie bereits erwähnt, ist es von größter Bedeutung, andere Ursachen für ein sekundäres Lymphödem auszuschließen, bevor die Diagnose eines primären Lymphödems gestellt wird. Zu den wichtigen sekundären Ursachen gehören Infektionen (Filariose), Obstruktion durch eine proximale Masse wie z. B. einen intraabdominalen Tumor oder eine Lymphobstruktion nach der Bestrahlung bei Patienten, die sich einer Strahlentherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen unterziehen. Ein primäres Lymphödem, das bei der Geburt auftritt, ist die Milroy-Krankheit, im Gegensatz zum Meigs-Syndrom und dem Lymphödem tarda, die erst in einem späteren Alter auftreten. Connell et al. haben kürzlich eine umfassende Klassifizierung des primären Lymphödems vorgeschlagen. Die Autoren haben betont, wie wichtig eine gründliche klinische Untersuchung und die Identifizierung genauer phänotypischer Muster sind, um molekulare Tests bei Patienten mit primärem Lymphödem anzuleiten.

Die Milroy-Krankheit macht weniger als 10 % der Fälle von primärem Lymphödem aus, und in der Literatur sind weniger als 200 Fälle beschrieben. Wie bereits erwähnt, besteht eine genetische Prädisposition. Die Untersuchung von Patienten mit Morbus Milroy mittels Lymphszintigraphie hat gezeigt, dass das Lymphsystem in hohem Maße funktionsuntüchtig ist und nicht, wie bisher angenommen, nicht vorhanden. Wie bereits erwähnt, sind fast alle Betroffenen von Geburt an betroffen, und es gibt eine starke Familienanamnese. Weitere Symptome sind großkalibrige Beinvenen, Papillomatose, Anomalien der Zehennägel und Hydrozele bei Männern. Die wichtigsten Folgen der Lymphinsuffizienz sind Schwellungen, rezidivierende Infektionen wie Zellulitis und, sehr selten, eine bösartige Umwandlung in ein Lymphangiosarkom.

Schlussfolgerung

Dieser Fall zeigt das Auftreten eines asymptomatischen progressiven Lymphödems in vier Generationen von Personen. Darüber hinaus unterstreicht unser Fall die Bedeutung einer detaillierten Familienanamnese als Teil der Bewertung eines jeden Patienten.

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