シナリオ あなたが戦場に出ているとき、下士官が荒れた地形での最後の動きで足首を捻挫したと言ってきた。 「彼は「それほどひどくはないんですが、痛み止めのイブプロフェンが欲しいんです」とあなたに言いました。 助けてくれないか？ あなたはバッグに手を入れ、お気に入りの鎮痛剤、イブプロフェン800mgを取り出した。 彼の伸ばした手に注ごうとしたとき、あなたは立ち止まりました。

ボトルの側面には、はっきりと「EXP」と印刷されています。

それは2018年1月7日です。

そのイブプロフェンは使用期限を約1年以上過ぎています。

「ただの日付です」と、下士官はまだ手を差し出したままあなたに告げました。

「ただの日付だよ」と、下士官はまだ手を差し出しています。「つまり、そんなに痛くはないだろう？」

あなたは同意し、彼にタブを渡しました。

しかし、あなたは今配布した期限が切れた薬が役に立つかどうかさえ実際に知っていますか？

幸いなことに、この一般的なジレンマに関する研究には、これらの質問に答えるものがあり、NGCM はその抽出、翻訳、情報提供を支援します。

有効期限と「保存期間」

「完成医薬品の現行適正製造基準」（CFR 21, Chapter I, Subpart G, § 137）に関する連邦規則（CFR）によると、薬の有効期限は「製品が使用時に身元、強度、品質および純度の適用基準を満たすことを確実にする」ために存在します。 先行文献はこの規制を、有効期限は「表示された効力が少なくともその時まで続くことを保証するもの」であると解釈しています（ただし、この記事の出版時に検証したところ、引用したコードには「効力」はありませんでしたが、用語は似ています）

薬が効能（有効）を持つためには、その効力/濃度/強度が意図した仕事（鎮痛、感染との戦いなど）に十分であるか確認したいのです。 有効期限は、理論的には、薬が技術的にどのくらいの期間有効であるかを保証するものです。

有効期限は、製造から通常 12～60 か月ですが、効力のレベルを特定の日付で低下させるという FDA 規制はなく、その日付以降の安定性を実際に判断することなく、製薬会社が任意に有効期限を設定できる（そして実際に設定している）ことを意味します。 このことは、有名な製薬会社が最新の製品を確実に生産するために知っておくとよいことである。 最新の医薬品を改良して再販売するのに、36ヶ月も待たされるのは嫌だから、「試験で18ヶ月は大丈夫と出たから、そこを有効期限にしよう」と言うわけです。 専門家の意見もこのシナリオを支持しています。 FDAの薬剤師は、有効期限は一般に科学というよりマーケティングに基づいており、ボトルの日付よりも「通常、薬が長く使えるかどうかには関係がない」と述べています

The Shelf Life Extension Program（賞味期限延長プログラム）。 有効期限の短さを考えると、保管や賞味期限に関する厳しい規制により、国防総省 (DOD) が常に膨大な量の未使用の医薬品を破棄しなければならないことは容易に想像がつきます。 しかし、約25年前にあまり知られていない取り組みが始まりました。秘密ではありませんが、Shelf Life Extension Program（SLEP）がトップニュースで取り上げられることは確かにありません。 インターネット検索を使えば、簡単に見つけることができます（または、ここをクリックして公式サイトに直接アクセスできます）。

SLEPプログラムの運用は次のように要約されます：「オリジナルの容器に密閉されている医薬品は、軍によって管理された条件下で保管されています。 ラベルに記載された有効期限に近づいている医薬品の特定のロットが、SLEPプログラムへの参加対象として選ばれます。 あるロットからの医薬品の代表的な密封容器は、FDA SLEP コーディネータに提出され… FDA フィールドラボによる試験のために… FDA SLEP 化学者は試験結果を評価し、そのロットの保存期間延長を承認または拒否します…” .

さて、強調すべき重要点であるので、引用の最後に多くの強調を加えました。 SLEPはいくつかの重要なデータを提供していますが、期限切れの薬の継続使用の承認は、そのロットに対してのみ有効期限の延長を与え、テストされたそのロット以外の場合、たとえ全く同じ種類の薬であっても、他の薬に広く適用されることはないのです。 SLEPのスタッフから直接公開された文献はあまりありませんが、彼らは数年前に、記載された有効期限を超えた医薬品の実際の保存期間と安定性に関するデータをいくつか発表しています。 しかし、繰り返しになりますが、SLEP のテストと承認はテストされたロットのみを対象としており、すべての薬（救急バッグの中にある半分使用済みのモトリンのボトルを含む）に広く適用することはできません。

しかしながら、これらの薬の一部が有効期限をはるかに過ぎているにもかかわらず、どれだけ長く保持されて、SLEP ロットに継続使用可能とみなされたかは印象的なことです。 単純な鎮痛剤から抗生物質、点滴まで幅広い122の医薬品のうち、88%のロットが有効期限を越えて延長されているのです。 以下に、一般的な医薬品を用途別に分類し、その平均的なロット延長期間をまとめました。

シプロフロキサシン・デニム（カプセル）

薬の種類	薬の一般名	平均延長時間（月）（範囲）
鎮痛剤
	硫酸モルヒネ（注射）	89 (35-)119)
	クエン酸フェンタニル（注射剤）	84 (70-)96）
	塩酸ケタミン（注射）	64（42-87）
ナプロキセン（錠剤）	52（46-）
抗生物質
	アモキシシリンナトリウム（錠）	23 (22-)23）
	シプロフロキサシン（錠剤）	55（12-142）
ドキシサイクリンハイクレート（カプセル）	50（37-）
	セファレキシン（カプセル）	57（28-135）
	セフトリアクソン（粉末）	60（44-）。69）＜3569＞＜9230＞＜4852＞＜405＞ 点滴液＜3569＞＜2961＞＜3569＞＜405＞＜3569＞＜9230＞＜4852＞＜405＞＜3569＞＜2961＞塩化ナトリウム＜3569＞＜405＞50 （12-113)
	Dextrose (5%)	65 (13-128)
	乳酸リンゲル	53 (20-87)

The conclusion, 著者らによると 「SLEPのデータは、多くの医薬品が当初の有効期限を延長することが可能であるが、この追加安定期間は大きく変動するという主張を支持するものである。 ロット間のばらつきがあるため、延長された医薬品の安定性と品質は、定期的な試験と各ロットの体系的な評価によってのみ保証される。 この安定性プログラムの結果は、オリジナルの密閉容器クロージャーで注意深く保管された製品にのみ関連付けることができます。”

ですから、明らかに、いくつかの薬は有効期限をはるかに超えて、その効力/効能を保持することが証明されています。

しかし、これはあなたの800mgのイブプロフェンがまだ良いことを証明していると主張できませんか？

これは一般的に、救急バッグや救急ステーションでの薬の使用についてどういう意味でしょうか？

薬の有効期限と再配布

上記で、いくつかの広範な FDA および USP のガイドラインと規制について説明しましたが、よりライン メディック スタイルの焦点に戻しましょう。 500 タブレットのボトルを持って、それを小さな袋に小分けして、20、30、または 40 の錠剤数を配ったことがありますか？

さて、この再分配が有効期限にどのように影響するか知っていますか？

1. メーカーが印刷した有効期限（変更なし）、
2. 再包装の日から6ヶ月、または
3. 元のメーカーの製品の容器に記載された有効期限までの残り時間の25％、

いずれかの期間が短くなるように、これらの再包装容器の有効期限を短縮するというFDAガイダンスを発表したのです。

そこで、これらの推奨事項を例とともにまとめた便利なインフォグラフィックをご紹介します。

おそらくあなたが思っているよりずっと短いですよね？ しかし、その推奨事項には、FDAが義務付けたいくつかの「条件」があることに注意することが重要です。そのうちの最も関連性の高い2つを以下に解説します：

• 「単位用量容器はUSP一般章671に記載されているクラスAまたはクラスB基準に準拠する。 この章では、「容器および包装システムの機能性および性能に特化した一連の試験方法」として、光透過性、容器透過性試験、バリア保護が規定されています。
• 「医薬品の元の容器が以前に開封されておらず、内容物全体が1回の操作で再包装されている」。 これは、過去 1 年間の複数の現場での問題を通じて、部下に配っていた 500 カウントの巨大なイブプロフェンの瓶のように聞こえますか？

おそらく、上記の両方の質問に対する答えは「ノー」でしょう。 これは、技術的には、その効果および/または安全性に関して、真のFDAの裏付けなしに、期限切れの薬を与えている可能性が高いことを意味します。

しかし、その示唆に富む障害を回避して、私たちがここに座って、一般的に携帯する薬の多くをどのように再パッケージ化して配給しているかについて再考していないふりをしてみましょう。

上に引用したSLEPデータは、メーカーのガイダンスに従って管理された条件下で保管された「そのロット」の使用をサポートするためにのみ有効であったことを覚えておいてください。

保存性に戻ろう

医薬品の安定性を議論する際によく引用される国際整合化会議（ICH）では、保存性を「容器ラベルに定められた条件下で保管される場合に、医薬品が承認済みの保存性の仕様内にとどまると期待される期間」と定義しています。 同様に、有効期限は、「温度、湿度、光照射、包装の完全性など、メーカーが推奨する理想的な条件」で保管された医薬品に基づいて定義されています。

まず、実際にラベルに定められた条件下（炎天下や凍えるほど寒い別館でない）で医薬品を保管していたかどうか考えてみてください。 これらのラベルの仕様から外れても、薬を使用できなくなるほど不安定にすることはないことを示す発表された文献を以下に紹介しますが、薬の保存期間と効能は、試験済みのメーカー基準に従って適切に保管されていなければ、技術的に検証できないことに注意することが重要です

薬の保管における温度と気候の管理に関する懸念は、薬とその活性成分または機能的能力の分解および/または腐敗です。 極端な温度は、酸素化（空気）および加水分解（湿気）などの化学反応によって、薬剤の著しい劣化を引き起こす可能性があります。

しかし、緊要医療からの最近の文献は、2つの条件が満たされる限り、製造推奨条件以外の極端な条件で一時的に保管された薬の継続使用を支持しています。

• 医薬品は、24 時間を超える期間、過度の熱を構成する最高温度にさらされない
• 医薬品の平均運動温度 (MKT) または平均温度は、その理想範囲の最高温度以下にとどまる

では、コネックス コンテナに詰めて出荷したりトラックや救援バッグに保管したりしていても、薬は「そのまま」使えますか?

フィールド環境で持ち歩いたり、手に入れたりする可能性が高い薬の推奨保管温度を以下に示しますので、検討してみてください。 (注：この分析では、「室温」は25℃/77°Fと定義されています）：

• アセトアミノフェン：「過度の熱」（>40℃）は避けるべき
• アルブテロール吸入器：15-25℃（59-77°F）で保管、破裂しないためには、49℃（120°F）を超えてはならない
• シプロフロキサシン錠剤：「過剰な熱」は避けるべき
• Ciprofloxacin tablets: 錠剤を30℃以下で保管する
• ドキシサイクリン：室温で保管する
• イブプロフェン：錠剤を室温で保管する
• モルフィン：注射剤を室温で保管する。 30℃までの短時間の移動は可能である。 凍結させないこと
• ニトログリセリン：カプセルを室温で保存する；スプレーは室温に短時間上がることがある
• Trimethoprim/Sulfamethoxazole (Septra DS, Bactrim)の場合。 錠剤は室温で保管

さて、次のデータを考えてみましょう：

• 1:10,000 濃度のエピネフリン（心停止時の点滴に用いられる濃度）を65℃（149°F）で7日間一定暴露すると、薬の「完全破壊」が起こり、基本的に使用不可能となりました。 しかし、1:1,000の濃度（アナフィラキシーでの筋肉内投与用）については、影響を示す証拠はありませんでした。
• 複数の病院前の薬剤を極端な温度で調査した結果、エピネフリン、アトロピン、リドカイン溶液を29℃（84°F）のMKTに暴露しても、45日間劣化しないことが判明しました。
• エピネフリン1mg/mL（濃度1:1000）を透明シリンジに0.3mg入れた研究では、光照射による分解は見られなかったが、低湿度（15%）により分解が著しく促進された。 低湿度に置かれたエピネフリン注射器は、60日以内に90％以下の効力に減弱し、90日、120日、150日の終了時にはそれぞれ60％、50％、39％の効力に減弱しました。 (診療所以外の湿度をご存知ですか？)。 著者の結論は？ 「

「でも、その研究条件のいくつかはかなり極端だった」とあなたは言うかもしれません。

「私の救急バッグはそんなに熱くならないことを知っている」ともあなたは言うかもしれません。

でも、実際に今までの保管温度や環境を知っていますか？

実際に今の保管温度や環境を知っていますか？

薬の保管状況を見たデータとしては、以下のものがあります。

• 個人の救急バッグに関する研究では、バッグ内部の温度が最大80.2℃（176.36°F）を記録したことがあります。
• テキサス州のEMSヘリコプター内に保管されたナイロン製救急バッグの内部温度に関する研究では、室温15～30℃（59～86°F）のUSP推奨値と比較すると、救急バッグは冬の日の平均49%、冬の夜の62%、夏の日の56%、夏の夜の27%でUSP温度推奨値に準拠していないことが判明しました。
• 船舶での薬物輸送に関する研究では、-20℃（-4°F）から40℃（104°F）の大きな温度幅があることが判明しました。
• 気候の異なる民間航空便での薬の輸送中の温度に関する研究では、-3.5℃（25.7°F）～42.4℃（108.32°F）の温度幅がありました。

これらの温度は、上記の援助バッグと輸送の研究で見つかったものと一致するように思えますが？

これらは、援助バッグと輸送の状況を適切に反映していますか？

最後に、薬物の初期濃度に関する小さいながらも重要な注意事項：

私たちが見つけた文献では、米国食品医薬品局 (FDA) が薬物の「妥当な変動」を認めており、ラベルに記載の有効成分量の 90-110% を含むものが多いことがよく引用されていました（ここやここなど）。 この90-110%の効力は、医薬品の有効期限を設定する際の基準として引用されている（賞味期限ともいう）。 ただし、上記の論文に引用されているリンクを探しに行ったところ、この引用は少し誤解を招くことが判明しました。これは、甲状腺機能低下症に用いられるレボチロキシンという特定の薬に関するQ&Aページで、2007年の10月のものです。 連邦法典に記載されているような広範なFDAの規制ではありません。 ここで提供されている正確な引用は、「現在、これらの製品は、ほとんどの医薬品に典型的な90-110パーセントというUSP公認の効力の仕様を満たすことが要求されている」です。 FDAのウェブサイトで「合理的なバリエーション」を検索して見つけたのは、1994年1月からの日付の「Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation」のセクション V.B.4. で、明確に「ほとんどのUSP測定限界は90〜110％なので、製造された各ユニットはこの仕様に準拠するのが妥当と考えられる」と記載されていたことです。 バラツキについては、USPによって85～115％の限界が設定されていることを指摘しておきます…」

これはどういう意味でしょうか？ 800mgのイブプロフェンが、最初は680mg（85％）、720mg（90％）、800mg（100％）、880mg（110％）、あるいは最大920mg（115％）の濃度であるかどうかは、実際にはわからないのです。 そして、もしあなたがそれを正しく保存していなかったとしたら、それは本当にわからないのです。

では、最初のシナリオに戻りましょう：下士官が期限切れのイブプロフェンを使うように頼んできました。

上記の下士官は、突然、胃潰瘍やアナフィラキシー反応を起こすでしょうか。

幸い、私たちが見つけた限られたデータは、その答えは「おそらく違う」ことを裏付けています。

私たちが発見した上記の限られたデータは、その答えが「たぶん、そうではないかもしれない」ことを裏付けています（主に、SLEPロットで保管およびテストされていないため）。 有効成分の化学変化によるものと考えられていた。 私たちの検索では、期限切れのイブプロフェンや、上記のSLEP目録に記載されている多くの医薬品の使用による有害事象の症例報告はありませんでした。 有効期限が抗生物質の効能にどのような影響を及ぼすか、どのようなデータがあるのでしょうか。 医学文献では、期限切れの抗生物質の使用について、主にドナー国や民間企業が、医療援助を必要とする貧しい国々に「寄付」と偽って期限切れの薬を「投棄」する倫理的な悪習を明らかにするために、調べられています。 2014年にPan African Medical Journalに掲載された、期限切れの小児用抗生物質が乳児下痢原性細菌サンプルに及ぼすin vitro（体外、つまりシャーレの中）効果を調べた研究が見つかりました。 この研究では、期限切れの抗生物質に対する培養菌の耐性率が上昇し、期限切れでない抗生物質と比較して100％耐性の株もあることが示されましたが、小児用製剤は液体なので、（ほとんどの錠剤や丸薬に見られる保護膜と比較して）保存剤の寿命が限られていることから、より劣化しやすいことが大きな制約となりました。 そのため、このデータをより多くの母集団に適用することは困難です。

同様に、錠剤やタブレットの形で期限切れの成人の抗生物質を採取し、その有効性を調べた研究はほとんどありません。 専門誌には掲載されていませんが、ある研究では、期限切れの錠剤とカプセルの溶解速度、つまり分解は、期限切れでない対照品と比較して減少していないことがわかりました。 しかし、この研究は、溶解が試験管内で観察されたという事実と、さらに重要なことに、薬剤が有効期限切れ後10年以上にわたって20+2℃（68-71.6°F）の室温で管理されて保管されたという事実によって制限されています。

期限切れ薬の使用に関する結論

完全に管理された気候の外で維持されているほとんどの薬は、有効期限をはるかに超えてまだ使用できるという、慎重ながらも一般的に一貫した憶測があります。 医薬品メーカーが有効期限に商業的な側面があることを容易に認めていることに加え、複数のFDA当局者が、ほとんどの医薬品はSLEPで管理されているものと「おそらく同じくらい耐久性がある」ことを認めています。 例外はニトログリセリン、インシュリン、液体の抗生物質などですが、残りのほとんどの薬は有効期限から10年たっても効能を維持するという説がありますが、やはり多くの薬についてこの説を裏付けるSLEP以外の専門家による発表データはほとんどないようです。 FDAの公式見解は、「期限切れの医薬品を使用することは危険であり、健康に害を及ぼす可能性がある…薬の期限が切れている場合は、使用しないでください」

また、期限切れの薬を携帯するという当初のシナリオは、薬の確認を含む簡単な戦闘前チェックと戦闘前点検（PCC & PCI）に強く重点を置くことで完全に回避できたことを認めることは重要である。

ほとんどの軍の医療従事者と医療提供者が遭遇する厳しい温度変動と、私たちNGCMのほとんどが薬を保管・輸送する際に温度やその他の環境パラメータを完璧に監視していないと考えていることを考えると、薬の保管方法は、医療供給や輸送から個々の衛生兵まで、すべてのレベルでより詳細に検討・監視すべきものであると強調したいと思います。 また、ラインメディックレベルでは、有効期限を過ぎた薬剤の使用に関する分析的な裏付けはほとんどなく、期限切れの薬剤を常用することは支持されません。 PCC や PCI の一環として、ラベルを常にチェックし、再確認するようにし、管理された環境から外れたときの環境暴露を常に意識するようにしてください。

Disclaimer (AGAIN)

私たちは、これは、特定の医薬品が、適切に容器に保管されていれば、有効期限を超えて長期間安定することを示すための情報記事であることを強調したいです。 有効期限切れの薬を投与する理由にはしないでください。 私たちはこのデータを私たち自身の薬に使用するために翻訳しているわけではありませんので、あなたの薬に使用しないでください。

標準免責事項：この記事で述べられている見解は著者のものであり、陸軍省、国防省、または米国政府の公式方針または立場を反映していません

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