Scenario: Você está no campo quando um NCO se aproxima de você para torcer o tornozelo durante um dos últimos movimentos por um terreno acidentado. “Não é assim tão mau”, diz ele, “Só quero um pouco de ibuprofeno para as dores. Podes ajudar-me?” Você pega na sua bolsa e tira o seu remédio favorito para a dor: 800mg de ibuprofeno. Como você está prestes a derramar um pouco na mão estendida dele, você pausa.

Na lateral do frasco está claramente impresso “EXP: 27/08/2016”.

É 7 de Janeiro de 2018.

Que o ibuprofeno já expirou há mais de um ano.

“É só uma data”, diz o NCO, ainda com a mão estendida. “Quero dizer, não me pode magoar assim tanto, certo?”

>Você concorda, e dá-lhe algumas abas.

MAS, você realmente sabe se a medicação expirada que acabou de expirar vai ou não funcionar? Ou, poderia realmente magoá-lo?

Felizmente, existe realmente alguma pesquisa sobre este dilema comum para responder a estas perguntas, e a NGCM está aqui para ajudar a destilar, traduzir, e informar.

Datas de validade e “Shelf Life”

De acordo com o Código de Regulamentações Federais (CFR) sobre a “Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals” (CFR 21, Capítulo I, Subparte G, § 137) existem datas de validade de medicamentos para “assegurar que um medicamento atende aos padrões aplicáveis de identidade, força, qualidade e pureza no momento do uso”. A literatura anterior interpretou este regulamento para significar que as datas de validade são “uma garantia de que a potência rotulada durará pelo menos até aquele momento” (embora “potência” não esteja nos códigos citados quando os verificamos no momento da publicação deste artigo, mas a terminologia é semelhante).

Para que uma droga seja eficaz (eficaz), queremos ter certeza de que sua potência/concentração/força é suficiente para fazer o trabalho pretendido (analgesia, combate a infecções, etc.). O prazo de validade, em teoria, é suposto garantir-nos quanto tempo um medicamento será tecnicamente bom para.

O prazo de validade, ou tempo até à expiração, é normalmente de 12-60 meses após a produção, mas não existe nenhum regulamento do FDA que alinhe especificamente um declínio nos níveis de potência com uma data específica, o que significa que as empresas farmacêuticas podem (e fazem) estabelecer arbitrariamente datas de validade sem qualquer determinação real de estabilidade para além dessa data. Isto é bom para saber quando você é uma grande empresa farmacêutica que procura garantir que você possa produzir o produto mais novo. Você não quer ter que esperar 36 meses antes de poder alterar e recolocar no mercado um medicamento atual, então você diz “o teste disse que estava bom aos 18 meses, então vamos parar por aí como a data de validade”. As opiniões dos especialistas apoiam este cenário. Os farmacêuticos da FDA afirmaram que as datas de validade são geralmente baseadas no marketing, em vez de na ciência e que eles “normalmente não têm qualquer influência sobre se um medicamento é utilizável por mais tempo” do que a data no frasco.

O Programa de Extensão da Vida de Conservação: The Military’s Answer to Expiration Dates

Dados curtos prazos de validade, é fácil imaginar quão rígidos os regulamentos sobre armazenamento e prazo de validade forçariam o Departamento de Defesa (DOD) a constantemente virar e destruir enormes estoques de medicamentos não utilizados. Aproximadamente 25 anos atrás, no entanto, uma iniciativa pouco conhecida foi iniciada, e embora não seja um segredo, o Programa de Extensão de Prazo de Validade (SLEP) certamente não fez notícia de primeira página. É bastante fácil de encontrar se você usar uma busca na internet (ou simplesmente clique aqui para chegar diretamente ao seu site oficial).

O funcionamento do programa SLEP é resumido aqui:

“Produtos farmacêuticos selados em recipientes originais são armazenados sob condições controladas pelos serviços militares. Alguns lotes de produtos farmacêuticos que estão se aproximando de sua data de validade são selecionados pelo SLEP para participação no programa SLEP. Os recipientes representativos selados de um determinado lote são submetidos ao coordenador SLEP do FDA… para testes pelos laboratórios de campo do FDA… O químico SLEP do FDA avalia os resultados dos testes, aprova ou rejeita a extensão do prazo de validade desse lote…” .

Agora, adicionamos muita ênfase ao final dessa citação porque é um ponto importante a ser enfatizado. Embora o SLEP tenha fornecido alguns dados significativos, a aprovação para o uso continuado de medicamentos vencidos dá uma extensão da data de validade somente para aquele lote e não se aplica amplamente a outros medicamentos se estiver fora daquele lote que foi testado, mesmo se for o mesmo tipo exato de medicamento. Não tem sido publicada muita literatura diretamente da equipe do SLEP, mas eles publicaram alguns dados há alguns anos sobre o tempo real de validade e estabilidade dos medicamentos para além do prazo de validade indicado. Mas novamente, os testes SLEP e aprovação são apenas para o lote testado, e não podem ser amplamente aplicados a todos os medicamentos (incluindo aquele frasco de Motrin semi-utilizado em sua bolsa de ajuda).

É impressionante, no entanto, quanto tempo alguns desses medicamentos foram retidos e considerados aceitáveis para uso continuado nos lotes SLEP, apesar de terem ultrapassado muito a data de validade. No total, dos 122 medicamentos que variam de analgésicos simples a antibióticos e fluidos intravenosos, 88% dos lotes foram estendidos para além do prazo de validade indicado. Abaixo, agrupamos alguns medicamentos comuns de acordo com seus usos e compilamos seus tempos médios de extensão dos lotes.

Medicação Tipo	Medicação Nome Genérico	Tempo Médio de Extensão em Meses (Intervalo)
Analgésicos
	Sulfato de morfina (injectável)	89 (35-119)
	Citrato de fentanilo (injectável)	84 (70-96)
	Ketamine HCl (injectável)	64 (42-87)
	Naproxen (comprimidos)	52 (46-62)
Antibióticos
	Amoxicilina de sódio (comprimidos)	23 (22-23)
	Ciprofloxacina (comprimidos)	55 (12-142)
	Hiclato de doxiciclina (cápsulas)	50 (37-66)
	Cefalexina (cápsulas)	57 (28-135)
	Ceftriaxona (pó)	60 (44-69)
Fluidos Intravenosos
	Cloreto de Sódio	50 (12-113)
	Dextrose (5%)	65 (13-128)
	Lactated Ringer’s	53 (20-87)

A conclusão, pelos autores: “Os dados do SLEP apoiam a afirmação de que muitos medicamentos podem ser prolongados para além da data de validade original, mas este período de estabilidade adicional é altamente variável. Devido à variabilidade de lote para lote, a estabilidade e qualidade dos medicamentos estendidos só pode ser assegurada por testes periódicos e avaliação sistemática de cada lote. Os resultados desse programa de estabilidade só podem ser relacionados a produtos que foram cuidadosamente armazenados em seus recipientes originais selados”.

Então, claramente, alguns medicamentos têm provado exceder em muito sua data de validade e reter sua potência/eficácia.

Mas, você não pode argumentar que isso prova que seus ibuprofenos de 800mg ainda são bons?

O que isso geralmente significa para o uso dos medicamentos em sua bolsa ou posto de ajuda?

A data de validade e redistribuição dos medicamentos

Discutimos algumas orientações e regulamentos gerais da FDA e USP acima, mas vamos trazê-lo de volta para um foco mais linha estilo médico.

Quantas vezes você esteve no campo, implantação, etc, com um frasco de 500 comprimidos, e você os divide em pequenos sacos para distribuir pílulas de 20, 30, ou 40?

Muito bem, você sabe como essa redistribuição afeta a data de validade?

A FDA lançou orientações que encurtam a data de validade destes recipientes reembalados para:

1. a data de validade impressa do fabricante (sem alteração),
2. 6 meses a partir da data de reembalagem, ou
3. 25% do tempo restante até a data de validade na embalagem do produto original do fabricante,

qualquer que seja o período de tempo mais curto.

Então, aqui vai um infográfico útil resumindo estas recomendações com um exemplo:

Muito mais curto do que você provavelmente pensou, certo? Entretanto, é importante notar que existem várias “condições” mandatadas pelo FDA que vêm com suas recomendações, duas das mais relevantes estão abaixo, com comentários:

• “o recipiente de dose unitária está em conformidade com as normas de Classe A ou Classe B como descrito no Capítulo Geral 671 da USP”. Este capítulo fornece uma “série de métodos de teste específicos para a funcionalidade e desempenho de recipientes e sistemas de embalagem” para incluir: transmissão de luz, teste de permeação do recipiente e proteção de barreira. Você acha que os seus velhos sacos de plástico, transparentes e com fecho de correr, que estão nos seus kits para quem sabe como se somam a estas normas?
• “o recipiente original do medicamento não foi aberto anteriormente e todo o conteúdo é reembalado em uma única operação”. Isto soa como aquele frasco gigante de 500 doses de Ibuprofeno que você tem mergulhado para seus caras e garotas em vários problemas de campo no último ano?

É provável que a resposta a ambas as perguntas acima seja provavelmente “não”. Isto significa que, tecnicamente, você está dando provavelmente medicamentos vencidos sem qualquer apoio verdadeiro da FDA quanto à sua eficácia e/ou segurança.

Mente estourada, certo?

Mas, ei, vamos contornar esse obstáculo estimulante do pensamento, e tentar fingir que não estamos todos aqui sentados repensando sobre como temos reembalado e distribuído muitos dos nossos medicamentos mais comuns.

E quanto à estabilidade e usabilidade dos medicamentos que você ainda não abriu? Os que acabaram de ser colocados na sua jaula, connex, escritório ou saco de ajuda, selados na sua embalagem original, e que ainda não foram abertos e divididos para utilização pelos seus médicos e tropas?

Lembrem-se, que os dados SLEP citados acima só eram bons para suportar o uso daquele “lote” armazenado sob condições controladas de acordo com as orientações do fabricante.

Voltemos à vida útil

A Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH), freqüentemente citada quando se discute a estabilidade do medicamento, define o prazo de validade como “o período de tempo que se espera que um medicamento permaneça dentro da especificação de prazo de validade aprovada, desde que seja armazenado sob condições definidas no rótulo do recipiente”. Da mesma forma, uma data de validade é definida com base em um medicamento que é armazenado sob “condições ideais de temperatura, umidade, exposição à luz e integridade da embalagem”.”

Primeiro, pense se você esteve ou não armazenando o medicamento sob as condições definidas no rótulo (ou seja, não em um connex quente ou frio congelante). Embora discutiremos abaixo algumas das literaturas publicadas mostrando que sair destas especificações do rótulo pode não desestabilizar o medicamento a ponto de torná-lo inutilizável, é importante notar que o prazo de validade e eficácia do medicamento tecnicamente não pode ser validado a menos que tenha sido armazenado adequadamente de acordo com os padrões testados pelo fabricante.

A preocupação com a temperatura e controle climático com o armazenamento do medicamento é uma quebra e/ou decomposição do medicamento e seus componentes ativos ou habilidades funcionais. As temperaturas extremas podem causar degradação significativa dos medicamentos por reacções químicas como oxigenação (ar) e hidrólise (humidade).

No entanto, a literatura recente da medicina austera apoia o uso continuado de medicamentos que foram temporariamente armazenados em condições extremas fora das recomendações de fabrico, desde que sejam satisfeitas duas condições:

• O medicamento não é exposto a uma temperatura máxima que constitua calor excessivo por um período superior a 24 horas
• A temperatura cinética média (MKT), ou temperatura média, para o medicamento permanece na ou abaixo da temperatura máxima do seu intervalo ideal

Então, os seus medicamentos ainda estão “bons para ir”, apesar de serem embalados e enviados em contentores connex, armazenados em camiões e sacos de ajuda?

Considere as seguintes temperaturas de armazenamento recomendadas para medicamentos que você provavelmente carrega ou tem acesso em um ambiente de campo. (Nota: Nesta análise, “temperatura ambiente” foi definida como 25°C/77°F) :

• Acetaminofen: “calor excessivo” (>40°C ) deve ser evitado
• Inalador de albuterol: armazenar a 15-25°C (59-77°F); para evitar rebentar, não exceder 49°C (120°F)
• Comprimidos de ciprofloxacina: estocar comprimidos abaixo de 30°C (86°F)
• Doxiciclina: estocar à temperatura ambiente
• Ibuprofeno: estocar comprimidos à temperatura ambiente
• Morfina: estocar solução de injeção à temperatura ambiente. São permitidas excursões breves até 30°C (86°F). Não congele
• Nitroglicerina: conservar as cápsulas à temperatura ambiente; os sprays podem ter excursões breves à temperatura ambiente
• Trimetoprim/Sulfametoxazol (Septra DS, Bactrim): Armazenar comprimidos à temperatura ambiente

Agora, considere os seguintes dados:

• Quando 1:10.000 concentrações de epinefrina (a concentração usada para um empurrão intravenoso na parada cardíaca) foram expostas a 7 dias de exposição constante a 65°C (149°F), houve “destruição completa” do medicamento, tornando-o essencialmente inutilizável. Entretanto, não houve evidência de um efeito na concentração 1:1.000 (para uso intramuscular na anafilaxia).
• Um estudo de múltiplos medicamentos pré-hospitalares em temperaturas extremas descobriu que quando epinefrina, atropina e soluções de lidocaína foram expostas a um MKT de 29°C (84°F) e não mostraram degradação por 45 dias. Entretanto, os autores só puderam concluir que essas drogas poderiam tolerar picos de até 52°C (125°F) por um tempo cumulativo de até 13 horas sem degradação.
• Um estudo de 0,3mg de 1mg/mL (1:1.000 concentração) de epinefrina em seringas claras não mostrou nenhuma degradação com base na exposição à luz; entretanto, a baixa umidade (15%) acelerou significativamente a descompensação. Seringas de epinefrina em baixa umidade descompensadas a menos de 90% de potência em 60 dias, depois caíram para 60%, 50% e 39% de potência ao final de 90, 120 e 150 dias, respectivamente. (Você sabe qual é a umidade quando você não está em uma clínica?). A conclusão dos autores? “Em climas quentes, se uma seringa não selada pré-cheia com uma dose de epinefrina é fornecida para o tratamento de primeiros socorros da anafilaxia, ela deve ser substituída a cada poucos meses regularmente por uma nova seringa contendo uma dose fresca de epinefrina.”

“Mas algumas dessas condições de estudo foram bastante extremas”, você poderia dizer.

“Eu sei que minha bolsa de ajuda não fica tão quente”, você também poderia dizer.

Mas, você realmente sabe quais foram as temperaturas e ambientes de armazenamento?

Você realmente sabe quais foram as temperaturas e ambientes de armazenamento neste momento?

O que se segue são alguns dados sobre as condições de armazenamento de medicamentos:

• Em um estudo de bolsas de emergência pessoais, foram registradas temperaturas de bolsas internas de até 80,2°C (176,36°F).
• Um estudo das temperaturas internas dentro de bolsas de ajuda de nylon armazenadas dentro de helicópteros EMS no Texas descobriu que, quando comparadas às recomendações USP para temperaturas ambientes de 15-30°C (59-86°F), as bolsas de ajuda não cumpriram as recomendações de temperatura USP em uma média de 49% dos dias de inverno, 62% das noites de inverno, 56% dos dias de verão, e 27% das noites de verão.
• Um estudo do transporte de medicamentos em navios encontrou grandes variações de temperatura de -20°C (-4°F) a 40°C (104°F).
• Um estudo das temperaturas durante o transporte de medicamentos em vôos de aviação comercial através de climas encontrados entre -3,5°C (25,7°F) e 42,4°C (108,32°F).

Essas temperaturas parecem estar alinhadas com aquelas encontradas nos estudos de bolsas de ajuda e transportes listados acima?

Elas refletem adequadamente as condições de suas bolsas de ajuda e transportes? Tem a certeza?

Finalmente, uma pequena mas importante nota sobre as concentrações iniciais dos medicamentos:

A literatura que encontramos frequentemente citada (como aqui e aqui) que a US Food and Drug Administration (FDA) permite uma “variação razoável” com os medicamentos de modo a que a maioria contenha 90-110% da quantidade de ingrediente activo listada no seu rótulo. Esta potência de 90-110% é citada como a referência ao estabelecer a data de validade de um medicamento, também conhecida como seu prazo de validade. No entanto, de notar, quando fomos à procura dos links citados nos artigos acima, verifica-se que esta citação é um pouco enganadora, pois era uma página Q&A sobre um medicamento específico, a levothyroxina, usada no hipotiroidismo, e é de Outubro de 2007. Não era uma regulamentação ampla da FDA, declarada em um código federal. A citação exata fornecida aqui é “atualmente, estes produtos são necessários para atender uma especificação de potência autorizada pela USP de 90-110 por cento, o que é típico para a maioria dos produtos farmacêuticos” . O que encontramos na busca por “variações razoáveis” no site da FDA foi, de acordo com o “Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation”, datado de janeiro de 1994, na seção V.B.4., declara explicitamente que “Uma vez que a maioria dos limites de ensaio USP são de 90 a 110%, parece razoável que cada unidade fabricada esteja de acordo com essas especificações. Deve-se ressaltar que 85 a 115% dos limites são estabelecidos pela USP para variabilidade…”

O que isso significa? VOCÊ NÃO SABIA ACTUALMENTE se o Ibuprofeno de 800mg está inicialmente em concentrações de 680mg (85%), 720mg (90%), 800mg (100%), 880mg (110%), ou mesmo até 920mg (115%). E, se você não o tem armazenado corretamente, bem, então você realmente não sabe.

Se você usar medicamentos vencidos, o que acontece?

Então, agora vamos voltar ao cenário original: o NCO pedindo para usar o seu Ibuprofeno expirado. O que acontece se você der acidentalmente medicamentos vencidos?

O NCO acima vai ter de repente uma úlcera gástrica ou reação anafilática?

Felizmente, os dados limitados que descobrimos suporta que a resposta é “provavelmente não”.

O Ibuprofeno vencido, possivelmente armazenado incorretamente, será tão eficaz quanto o Ibuprofeno fresco e fora da farmácia?

Os dados limitados que descobrimos acima suportam que a resposta é “talvez, talvez não” (principalmente porque não foi armazenado e testado com os lotes SLEP).

Encontramos um relato de caso antigo de uma reação adversa relacionada ao uso de uma medicação vencida, onde se acredita que um caso de “lesão renal tubular” (lesão renal) seja causado por uma prescrição vencida do antibiótico tetraciclina, de um artigo de 1963 em JAMA. Acreditava-se que isso era causado por uma transformação química do princípio ativo. Em nossas pesquisas, não houve relatos de casos de resultados adversos do uso do Ibuprofeno vencido, assim como muitos dos medicamentos listados nos inventários do SLEP acima.

No entanto, vamos nos afastar dos AINEs, e em vez disso suponhamos que o medicamento em questão era um antibiótico para uma infecção. Que dados existem para determinar como a data de expiração afeta a eficácia dos antibióticos? A literatura médica tem analisado o uso de antibióticos vencidos, principalmente para ajudar a destacar práticas éticas pobres das nações doadoras e empresas privadas que “despejam” medicamentos vencidos disfarçados de “doações” para países mais pobres que necessitam de ajuda na área da saúde. Encontrámos um estudo publicado no Pan African Medical Journal em 2014 que analisou o efeito in vitro (fora do corpo, ou seja, numa placa de Petri) dos antibióticos pediátricos expirados em amostras de bactérias diarreicas infantis. Embora este estudo tenha demonstrado taxas aumentadas de resistência das bactérias cultivadas aos antibióticos vencidos, incluindo algumas estirpes que eram até 100% resistentes aos antibióticos vencidos em comparação com os antibióticos que não estavam vencidos, foi significativamente limitado pelo fato de as preparações pediátricas serem líquidas e, portanto, mais suscetíveis a se degradarem, dada a limitada duração de vida dos seus conservantes (em comparação com o revestimento protetor encontrado na maioria dos comprimidos e pílulas). Portanto, a aplicabilidade destes dados a uma população maior é difícil.

Simplesmente, poucos estudos tomaram antibióticos adultos expirados na forma de comprimidos ou pílulas para verificar a sua eficácia. Um estudo, embora não publicado em nenhuma revista revisada por pares, descobriu que não houve diminuição na taxa de dissolução, ou quebra, dos comprimidos e cápsulas expirados, em comparação com os controles não-expirados. Entretanto, este estudo foi limitado pelo fato de que a dissolução foi observada in vitro (neste caso, em um tubo de ensaio) e, mais importante, que os medicamentos foram armazenados a uma temperatura ambiente controlada de 20+2°C (68-71,6°F) ao longo de mais de 10 anos de armazenamento após sua expiração.

Conclusões sobre o Uso de Medicamentos Válidos

Há uma especulação geralmente consistente, embora cautelosa, de que a maioria dos medicamentos mantidos fora de climas perfeitamente controlados ainda podem ser usados muito além de sua data de validade. Além do fato de que os fabricantes de medicamentos reconheceram prontamente a dimensão comercial das datas de validade, vários oficiais da FDA reconheceram que a maioria dos medicamentos são “provavelmente tão duráveis” quanto os mantidos através do SLEP. As exceções incluem nitroglicerina, insulina e antibióticos líquidos, mas a maioria dos medicamentos restantes tem sido teorizada para manter a potência mesmo 10 anos após a data de validade, mas novamente, há poucos dados publicados fora do SLEP para apoiar esta afirmação para muitos medicamentos. A posição oficial da FDA permanece que “o uso de produtos médicos vencidos é arriscado e possivelmente prejudicial à sua saúde… se o seu medicamento venceu, não o use”

É também importante reconhecer que o cenário original de um médico portador de medicamentos vencidos poderia ser totalmente evitado com uma forte ênfase em simples verificações pré-combate e inspeções pré-combate (PCC’s & PCI’s), incluindo verificações de medicamentos.

Dada a grande variabilidade de temperatura que a maioria dos médicos e provedores militares encontram, e o fato de que nós aqui na NGCM acreditamos que a maioria de nós não monitoramos perfeitamente a temperatura e outros parâmetros ambientais ao armazenar e transportar medicamentos, queremos enfatizar que as práticas de armazenamento de medicamentos são algo que deveria ser revisto e monitorado mais de perto em todos os níveis, desde o fornecimento e transporte médico até o médico da linha individual. Além disso, há pouco suporte analítico para o uso de medicamentos além da data de validade no nível médico de linha, e não estamos apoiando o uso regular de medicamentos vencidos. Certifique-se de que você está sempre verificando e reverificando suas etiquetas como parte dos PCCs e PCIs, e mantenha sempre uma consciência aguçada das exposições ambientais quando fora de um ambiente controlado.

DISCLAIMER (AGAIN)

Queremos enfatizar que este é um artigo informativo, usado para mostrar que certos medicamentos, quando armazenados corretamente e em seus recipientes apropriados, podem ser estáveis por períodos de tempo muito além da data de validade declarada. Por favor, não cite isto como motivo para dar medicamentos vencidos. Nós não estamos traduzindo estes dados para serem usados com nossos próprios medicamentos, portanto, não o faça com os seus.

Standard Disclaimer: As opiniões expressas neste artigo são de responsabilidade do autor e não refletem a política ou posição oficial do Departamento do Exército, do Departamento de Defesa ou do Governo dos EUA.

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