Skenaario: Olet kentällä, kun aliupseeri lähestyy sinua nilkkansa nyrjäyttämisestä yhdessä viimeisistä liikkeistä karussa maastossa. ”Ei se niin paha ole”, hän kertoo sinulle, ”haluan vain ibuprofeenia kipuun. Voitteko auttaa minua?” Kurkotat laukkuusi ja otat esiin suosikkikipulääkkeesi: 800 mg ibuprofeenia. Kun olet aikeissa kaataa sitä hänen ojennettuun käteensä, pysähdyt.

Pullon kylkeen on selvästi painettu ”EXP: 08/27/2016”.

On tammikuun 7. päivä 2018.

Tämän ibuprofeenin viimeinen käyttöpäivä on noin yli vuosi vanhentunut.

”Se on vain päivämäärä”, aliupseeri sanoo sinulle ja ojentaa yhä kättään. ”Eihän siitä voi olla niin paljon haittaa?”

Olet samaa mieltä ja ojennat hänelle muutaman tabun.

MUTTA, tiedätkö oikeasti, toimiiko juuri jakamasi vanhentunut lääke edes? Tai voisiko se itse asiassa vahingoittaa häntä?

Se onneksi tähän yleiseen dilemmaan liittyen on itse asiassa olemassa tutkimustietoa, joka vastaa näihin kysymyksiin, ja NGCM on täällä auttamassa tislaamaan, kääntämään ja tiedottamaan.

Valmisteen viimeinen käyttöpäivä ja ”säilyvyysaika”

Lääkkeiden viimeisteltyjen lääkevalmisteiden nykyistä hyvää valmistuskäytäntöä koskevan liittovaltion säännöstön (Code of Federal Regulations, CFR) mukaan (CFR 21, luku I, alaosa G, § 137) lääkkeiden viimeiset käyttöpäivät ovat olemassa, jotta ”voidaan varmistaa, että lääkevalmiste täyttää sovellettavat identiteetti-, vahvuus-, laatu-, ja puhtausstandardit käyttöhetkellä”. Aikaisemmassa kirjallisuudessa tätä asetusta on tulkittu siten, että viimeiset käyttöpäivämäärät ovat ”vakuutus siitä, että merkitty teho säilyy vähintään tuohon ajankohtaan asti” (tosin ”teho” ei ole mainittu mainituissa koodeissa, kun tarkistimme ne tämän artikkelin julkaisemisen aikaan, mutta terminologia on samankaltainen).

Jotta lääke olisi tehokas (efficacious), haluamme varmistua siitä, että lääkkeen teho/konsentraatio/vahvuus riittää suorittamaan aiotun tehtävänsä (analgesia, infektioiden torjunta, jne.). Viimeisen käyttöpäivämäärän on teoriassa tarkoitus taata meille, kuinka kauan lääkkeen tekninen kesto on hyvä.

Säilyvyysaika eli aika ennen viimeistä käyttöpäivää on yleensä 12-60 kuukautta valmistuksen jälkeen, mutta FDA:lla ei ole säädöksiä, jotka nimenomaisesti sovittaisivat tehon vähenemisen tiettyyn päivämäärään, mikä tarkoittaa sitä, että lääkeyhtiöt voivat (ja tekevätkin) mielivaltaisesti asettaa viimeisen käyttöpäivämäärän ilman mitään todellista määrittelyä lääkkeen pysyvyydestä tuon päivämäärän jälkeen. Tämä on hyvä tietää, kun kyseessä on nimekäs lääkeyritys, joka haluaa varmistaa, että se voi tuottaa uusinta tuotetta. Et halua joutua odottamaan 36 kuukautta, ennen kuin voit muuttaa nykyistä lääkettä ja saattaa sen uudelleen markkinoille, joten sanot, että ”testien mukaan se oli kunnossa 18 kuukauden kuluttua, joten lopetetaan tämä viimeinen käyttöpäivä.” Sinä et halua odottaa 36 kuukautta, ennen kuin voit muuttaa nykyistä lääkettä ja saattaa sen uudelleen markkinoille. Asiantuntijalausunnot tukevat tätä skenaariota. FDA:n farmaseutit ovat todenneet, että viimeiset käyttöpäivämäärät perustuvat yleensä pikemminkin markkinointiin kuin tieteeseen ja että niillä ”ei yleensä ole mitään merkitystä sen suhteen, onko lääke käyttökelpoinen pidempään” kuin pullossa olevalla päivämäärällä.”

Säilyvyysajan pidentämisohjelma: The Military’s Answer to Expiration Dates

Lyhyiden vanhenemisaikojen vuoksi on helppo kuvitella, kuinka tiukat varastointi- ja säilyvyysaikoja koskevat määräykset pakottaisivat puolustusministeriön (Department of Defense, DOD) kääntämään ja tuhoamaan jatkuvasti valtavia varastoja käyttämättömiä lääkkeitä. Noin 25 vuotta sitten käynnistettiin kuitenkin vähän tunnettu aloite, ja vaikka se ei olekaan salaisuus, Shelf Life Extension Program (SLEP) ei todellakaan ole päässyt otsikoihin. Se on melko helppo löytää, jos käyttää Internet-hakua (tai yksinkertaisesti klikkaa tästä päästäksesi suoraan heidän viralliselle verkkosivustolleen).

SLEP-ohjelman toiminta on tiivistetty tähän:

”Alkuperäispakkausten sulkimiin suljettuihin pakkauksiin suljetut farmaseuttiset lääkevalmisteet säilytetään valvotuissa olosuhteissa sotilasviranomaisten toimesta. SLEP-ohjelmaan valitaan tiettyjä lääke-eriä, joiden viimeinen käyttöpäivä lähestyy. Tietyn erän edustavat sinetöidyt lääkepakkaukset toimitetaan FDA:n SLEP-koordinaattorille… testattavaksi FDA:n kenttälaboratorioissa… FDA:n SLEP-kemisti arvioi testitulokset ja hyväksyy tai hylkää kyseisen erän säilyvyysajan pidentämisen…” .

Lisäsimme tuon lainauksen loppuun paljon painotusta, koska sitä on tärkeää korostaa. Vaikka SLEP on toimittanut joitakin merkittäviä tietoja, hyväksyntä vanhentuneiden lääkkeiden käytön jatkamiselle antaa vanhentumisajan pidennyksen vain kyseiselle erälle, eikä sitä sovelleta laajasti muihin lääkkeisiin, jos ne ovat testatun erän ulkopuolisia, vaikka kyseessä olisi täsmälleen samantyyppinen lääke. Suoraan SLEP-ryhmästä ei ole julkaistu paljon kirjallisuutta, mutta he julkaisivat muutama vuosi sitten joitakin tietoja lääkkeiden todellisesta säilyvyydestä ja säilyvyydestä niiden ilmoitetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Mutta jälleen kerran, SLEP-testaus ja -hyväksyntä koskee vain testattua erää, eikä sitä voida soveltaa laajasti kaikkiin lääkkeisiin (mukaan lukien se puoliksi käytetty Motrin-pullo apulaukussasi).

On kuitenkin vaikuttavaa, kuinka kauan jotkin näistä lääkkeistä ovat säilyneet ja ne on katsottu hyväksyttäviksi jatkokäyttöön SLEP:n erissä, vaikka ne ovat olleet kaukana viimeisen käyttöpäivänsä jälkeen. Kaiken kaikkiaan 122 lääkevalmisteesta, jotka vaihtelevat yksinkertaisista kipulääkkeistä antibiootteihin ja suonensisäisiin nesteisiin, 88 prosenttia eristä on jatkettu ilmoitetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Alla on ryhmitelty joitakin yleisiä lääkkeitä niiden käyttötarkoitusten mukaan ja koottu niiden keskimääräiset erien pidennysajat.

Lääkkeen tyyppi	Lääkkeen yleisnimi	Keskimääräinen jatkoaika kuukausina (vaihteluväli)
Analgeetit
	Morfiinisulfaatti (injektoitava)	89 (35-119)
	Fentanyylisitraatti (injektiona)	84 (70-96)
	ketamiini HCl (injektiona)	64 (42-87)
	naproksiini (tabletteina)	52 (46-62)
Antibiootit
	Amoksisilliininatrium (tabletit)	23 (22-23)
	Siprofloksasiini (tabletit)	55 (12-142)
	Doksisykliinihyklaatti (kapselit)	50 (37-66)
	Kefaleksiini (kapselit)	57 (28-135)
	Keftriaksoni (jauhe)	60 (44-69)
Suonensisäiset nesteet
	Natriumkloridi	50 (12-113)
	Dekstroosi (5 %)	65 (13-128)
	Laktatoitua Ringerin liuosta	53 (20-87)

Johtopäätökset, kirjoittajien mukaan: ”SLEP-tiedot tukevat väitettä, jonka mukaan monien lääkevalmisteiden säilyvyyttä voidaan pidentää alkuperäisen viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen, mutta tämä ylimääräinen säilyvyysaika vaihtelee suuresti. Eräkohtaisen vaihtelun vuoksi pidennettyjen lääkevalmisteiden säilyvyys ja laatu voidaan varmistaa vain säännöllisillä testeillä ja kunkin erän järjestelmällisellä arvioinnilla. Tämän säilyvyysohjelman tulokset voidaan suhteuttaa vain sellaisiin valmisteisiin, jotka on säilytetty huolellisesti alkuperäisissä sinetöidyissä pakkaussulkimissaan.”

Selvää siis on, että joidenkin lääkkeiden on todistetusti todettu ylittävän reilusti vanhenemispäivämääränsä ja säilyttävän tehonsa/vaikuttavuutensa.

Mutta etkö voi väittää, että tämä todistaa, että 800 mg:n ibuprofeenisi ovat edelleen hyviä?

Mitä tämä yleisesti ottaen tarkoittaa apulaukussasi tai apuvälineasemallasi olevien lääkkeiden käytön kannalta?

Lääkkeiden viimeinen käyttöpäivä ja uudelleenjakelu

Keskustelimme edellä joistakin laajoista FDA:n ja USP:n ohjeista ja määräyksistä, mutta palataanpa takaisin linjalääkärityyppiseen keskittymiseen.

Miten usein olet ollut kentällä, komennuksella jne, pullon kanssa, jossa on 500 tablettia, ja olet jakanut ne pieniin pussukoihin ja jakanut 20, 30 tai 40 pilleriä?

Noh, tiedätkö miten tämä uudelleenjako vaikuttaa vanhenemispäivään?

FDA julkaisi ohjeet, joiden mukaan näiden uudelleen pakattujen pakkausten viimeinen käyttöpäivä lyhenee joko:

1. valmistajan painettuun viimeiseen käyttöpäivään (ei muutosta),
2. 6 kuukauteen uudelleenpakkauspäivästä tai
3. 25 % alkuperäisen valmistajan valmisteen pakkauksessa olevaan viimeiseen käyttöpäivään jäljellä olevasta ajasta,

riippuen siitä, kumpi näistä ajanjaksoista on lyhyempi.

Tässä on siis hyödyllinen infograafi, jossa on yhteenveto näistä suosituksista esimerkin avulla:

Paljon lyhyempi kuin luultavasti ajattelit, eikö? On kuitenkin tärkeää huomata, että sen suosituksiin liittyy useita FDA:n asettamia ”ehtoja”, joista kaksi olennaisinta on alla kommenttien kera:

• ”yksikköannospakkaus on USP:n yleisessä luvussa 671 kuvattujen A- tai B-luokan standardien mukainen”. Tässä luvussa esitetään ”sarja testimenetelmiä, jotka liittyvät erityisesti säiliöiden ja pakkausjärjestelmien toimivuuteen ja suorituskykyyn” ja joihin kuuluvat: valonläpäisy, säiliön läpäisykokeet ja sulkusuojaus. Luuletko, että vanhat, kirkkaat, vetoketjulliset muovipussit, jotka ovat olleet pakkauksissasi ties kuinka kauan, täyttävät nämä standardit?
• ”lääkevalmisteen alkuperäispakkausta ei ole aiemmin avattu ja koko sisältö pakataan uudelleen yhdellä kertaa.” Kuulostaako tämä siltä jättimäiseltä, 500 annoksen ibuprofeenipullolta, jota olet jakanut miehillesi ja kavereillesi useissa kenttäongelmissa viimeisen vuoden aikana?

Valvottavimmin vastaus molempiin yllä oleviin kysymyksiin on todennäköisesti ”ei”. Tämä tarkoittaa, että teknisesti annatte todennäköisesti vanhentuneita lääkkeitä ilman todellista FDA:n tukea niiden tehokkuudesta ja/tai turvallisuudesta.

Mind blown, eikö?

Mutta hei, kiertäkäämme tämä ajatuksia herättävä este ja yrittäkäämme teeskennellä, ettemme kaikki istu tässä miettimässä uudelleen sitä, miten olemme pakanneet ja jakaneet monia yleisesti mukana kulkevia lääkkeitämme.

Miten on niiden lääkkeiden pysyvyyden ja käyttökelpoisuuden laita, joita et ole vielä avannut? Niitä, jotka ovat vain istuneet häkissäsi, konneksissasi, toimistossasi tai apulaukussasi, sinetöityinä alkuperäiseen pakkaukseensa, ja joita ei ole vielä avattu ja jaettu lääkintämiesten ja -joukkojen käyttöön?

Muistakaa, että edellä mainitut SLEP-tiedot olivat vain hyviä tukemaan ”tuon erän” käyttöä, joka oli säilytetty kontrolloiduissa olosuhteissa valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Palataanpa takaisin säilyvyysaikaan

Kansainvälinen yhdenmukaistamiskonferenssi (ICH), johon usein viitataan lääkkeiden säilyvyydestä keskusteltaessa, määrittelee säilyvyysajan ”ajanjaksoksi, jonka ajan lääkevalmisteen odotetaan pysyvän hyväksytyn säilyvyysspesifikaation rajoissa edellyttäen, että sitä säilytetään pakkauksen pakkausmerkinnöissä määritellyissä olosuhteissa”. Vastaavasti viimeinen käyttöpäivä määritellään lääkkeen perusteella, jota säilytetään ”valmistajan suosittelemissa ihanteellisissa lämpötilaa, kosteutta, valoaltistusta ja pakkauksen koskemattomuutta koskevissa olosuhteissa.”

Pohdi ensin, oletko todella säilyttänyt lääkettä pakkausmerkinnöissä määritellyissä olosuhteissa (eli et ole säilyttänyt sitä paahtavan kuumassa tai jääkylmässä yhteydessä). Vaikka keskustelemme jäljempänä joistakin julkaistuista kirjallisista lähteistä, jotka osoittavat, että näiden etikettien määrittelyjen ulkopuolelle meneminen ei välttämättä horjuta lääkettä siinä määrin, että se muuttuisi käyttökelvottomaksi, on tärkeää huomata, että lääkkeiden säilyvyyttä ja tehoa ei voida teknisesti validoida, ellei niitä ole säilytetty asianmukaisesti testattujen valmistajan standardien mukaisesti.

Lämpötila- ja ilmasto-olosuhteiden säätelyyn lääkkeiden varastoinnin yhteydessä liittyvänä huolenaiheena on lääkeaineen hajoaminen ja/tai hajaantuminen ja sen aktiivisten ainesosien tai toiminnallisten kykyjen hajoaminen. Äärimmäiset lämpötilat voivat aiheuttaa lääkkeiden merkittävää hajoamista kemiallisten reaktioiden, kuten hapettumisen (ilma) ja hydrolyysin (kosteus), kautta.

Austereaalilääketieteen viimeaikainen kirjallisuus tukee kuitenkin sellaisten lääkkeiden jatkokäyttöä, jotka on väliaikaisesti säilytetty valmistussuositusten ulkopuolisissa ääriolosuhteissa, kunhan kaksi ehtoa täyttyy:

• Lääkettä ei altisteta liiallista lämpöä muodostavalle maksimilämpötilalle yli 24 tunnin ajan
• Lääkkeen keskimääräinen kineettinen lämpötila (MKT) eli keskilämpötila pysyy sen ihannealueen maksimilämpötilassa tai sen alapuolella

Ovatko lääkkeesi siis edelleen ”käyttökelpoisia” huolimatta siitä, että ne on pakattu ja lähetetty connex-astioihin, säilytetty kuorma-autoissa ja apuvälinekasseissa?

Huomioi seuraavat suositellut säilytyslämpötilat lääkkeille, joita todennäköisesti kuljetat mukanasi tai joita sinulla on saatavilla kenttäympäristössä. (Huomautus: Tässä analyysissä ”huoneenlämpötilaksi” määriteltiin 25°C/77°F) :

• Asetaminofeeni: ”liiallista kuumuutta” (>40°C ) on vältettävä
• Albuteroli-inhalaattori: säilytä 15-25°C:ssa (59-77°F); räjähtämisen välttämiseksi ei saa ylittää 49°C:ta (120°F)
• Siprofloksasiinitabletit:
• Doksisykliini: säilytä huoneenlämmössä
• Ibuprofeeni: säilytä tabletit huoneenlämmössä
• Morfiini: säilytä injektioneste huoneenlämmössä. Lyhyet poikkeamat ovat sallittuja 30 °C:een (86 °F) asti. Älä pakasta
• Nitroglyseriini: säilytä kapselit huoneenlämmössä; suihkeissa voi olla lyhyitä poikkeamia huoneenlämpötilaan
• Trimetopriimi/sulfametoksatsoli (Septra DS, Bactrim): Säilytä tabletit huoneenlämmössä

Katsokaa nyt seuraavia tietoja:

• Kun epinefriinin 1:10 000-pitoisuuksia (pitoisuus, jota käytetään suonensisäiseen työntöön sydänpysähdystilanteessa) altistettiin 7 päivää jatkuvalle altistumiselle 65 °C:n lämpötilassa, tapahtui lääkkeen ”täydellinen tuhoutuminen”, joka teki lääkkeestä käytännössä käyttökelvottoman. Ei kuitenkaan ollut näyttöä vaikutuksesta 1:1 000-pitoisuuteen (joka on tarkoitettu lihaksensisäiseen käyttöön anafylaksiassa).
• Tutkimuksessa, jossa tutkittiin useita sairaalahoitoa edeltäviä lääkkeitä äärilämpötiloissa, todettiin, että kun epinefriini-, atropiini- ja lidokaiiniliuokset altistettiin 29 °C:n (84 °F) MKT:n lämpötilalle, niissä ei havaittu mitään hajoamista 45 päivän aikana. Kirjoittajat pystyivät kuitenkin vain päättelemään, että nämä lääkkeet voivat sietää jopa 52 °C:n (125 °F) piikkejä jopa 13 tunnin kumulatiivisen ajan ilman, että ne hajoavat.
• Tutkimuksessa, jossa tutkittiin kirkkaissa ruiskuissa olevaa 0,3 mg:n 1 mg/ml:n (pitoisuus 1:1 000) epinefriiniä, ei havaittu hajoamista valolle altistumisen perusteella; alhainen ilmankosteus (15 %) kuitenkin nopeutti hajoamista merkittävästi. Epinefriiniruiskujen teho heikkeni 60 päivän kuluessa alle 90 %:iin, minkä jälkeen se laski 60 %:iin, 50 %:iin ja 39 %:iin 90, 120 ja 150 päivän kuluessa. (Tiedätkö, mikä on ilmankosteus, kun et ole klinikalla?). Kirjoittajien johtopäätös? ”Jos kuumassa ilmastossa anafylaksian ensiapuhoitoon annetaan epinefriiniannoksella esitäytetty sinetöimätön ruisku, se tulisi vaihtaa säännöllisesti muutaman kuukauden välein uuteen ruiskuun, joka sisältää tuoreen annoksen epinefriiniä.”

”Mutta jotkin noista tutkimusolosuhteista olivat aika äärimmäiset”, saattaisit sanoa.”

”Tiedän kyllä, että minun ensiapulaukussani ei ole niin kuumaa”, saattaisit ehkä myös sanoa.

Mutta, tiedätkö itse asiassa, millaisia säilytyslämpötilat ja -ympäristöt ovat olleet?

Tiedätkö itse asiassa, millaisia säilytyslämpötilat ja -ympäristöt ovat tällä hetkellä?

Seuraavassa on joitain tietoja, joissa tarkastellaan lääkkeiden säilytysolosuhteita:

• Henkilökohtaisia ensiapulaukkuja koskeneessa tutkimuksessa mitattiin pussin sisäisten tilojen lämpötiloja, jotka nousivat jopa 80,2 °C:een (176,36 °F).
• Tutkimuksessa, joka koski Teksasissa ensihoitohelikoptereiden sisällä säilytettävien nailonista valmistettujen apulaukkujen sisälämpötiloja, todettiin, että verrattaessa USP:n suosituksiin, joiden mukaan huoneenlämpötila on 15-30 °C, apulaukut eivät vastanneet USP:n lämpötilasuosituksia keskimäärin 49 prosenttina talvipäivistä, 62 prosenttina talviyönä, 56 prosenttina kesäpäivistä ja 27 prosenttina kesäyöistä.
• Laivoilla tapahtuvaa lääkekuljetusta koskevassa tutkimuksessa havaittiin suuria lämpötilavaihteluja -20 °C:sta 40 °C:een.
• Tutkimuksessa, joka koski lämpötiloja lääkkeiden kuljetuksen aikana kaupallisilla ilmailulennoilla eri ilmastoissa, havaittiin lämpötilojen vaihteluväliä -3,5°C (25,7°F) ja 42,4°C (108,32°F) välillä.

Näyttävätkö nämä lämpötilat vastaavan edellä luetelluissa apuvälinepusseja ja lääkekuljetuksia koskevissa tutkimuksissa havaittuja lämpötiloja?

Vastaavatko ne riittävästi apuvälinepusseissasi ja -kuljetuksissasi esiintyviä olosuhteita? Oletko varma?

Viimeiseksi pieni mutta tärkeä huomautus lääkkeiden alkupitoisuuksista:

Havaitsemassamme kirjallisuudessa viitataan usein (esimerkiksi täällä ja täällä) siihen, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) sallii ”kohtuullisen vaihtelun” lääkkeiden kohdalla niin, että useimmat niistä sisältävät 90-110 % etiketissä mainitusta vaikuttavan aineen määrästä. Tämä 90-110 prosentin teho mainitaan vertailukohtana, kun määritetään lääkkeen viimeinen käyttöpäivä eli säilyvyysaika. Huomattakoon kuitenkin, että kun etsimme edellä mainituissa asiakirjoissa mainittuja linkkejä, kävi ilmi, että tämä sitaatti on hieman harhaanjohtava, sillä se oli Q&A-sivu, joka käsitteli tiettyä lääkettä, kilpirauhasen vajaatoiminnassa käytettävää levotyroksiinia, ja se on peräisin lokakuulta 2007. Kyse ei ollut jostain laajasta FDA:n määräyksestä, joka on mainittu liittovaltion säännöstössä. Tarkka sitaatti, joka tässä on esitetty, on seuraava: ”Tällä hetkellä näiden tuotteiden edellytetään täyttävän USP:n hyväksymän tehoerittelyn 90-110 prosenttia, mikä on tyypillistä useimmille lääkevalmisteille” . Mitä löysimme etsiessämme ”kohtuullisia vaihteluita” FDA:n verkkosivuilta, oli tammikuussa 1994 päivätyn ”Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation” -julkaisun kohdassa V.B.4. nimenomaisesti todettu, että ”Koska useimmat USP:n määritysrajat ovat 90-110 prosenttia, näyttäisi kohtuulliselta, että jokaisen valmistetun yksikön on täytettävä nämä vaatimukset. On syytä huomauttaa, että USP:n asettamat 85-115 %:n raja-arvot koskevat vaihtelua…”

Mitä tämä tarkoittaa? SINÄ ET TODELLAKAAN TIEDÄ, onko tuo 800mg ibuprofeenia alunperin pitoisuuksina 680mg (85%), 720mg (90%), 800mg (100%), 880mg (110%) vai jopa 920mg (115%). Ja jos et ole säilyttänyt sitä oikein, niin sitten et todellakaan tiedä.

Jos käytät vanhentuneita lääkkeitä, mitä tapahtuu?

Palataan nyt siis alkuperäiseen skenaarioon: aliupseeri pyytää käyttämään vanhentunutta ibuprofeeniasi. Mitä tapahtuu, jos annat vahingossa vanhentuneita lääkkeitä?

Kohtaako edellä mainittu aliupseeri yhtäkkiä mahahaavan tai anafylaktisen reaktion?

Suurimmaksi onneksi löytämämme rajalliset tiedot tukevat sitä, että vastaus on ”luultavasti ei”.

Onko vanhentunut ibuprofeeni, jota on mahdollisesti säilytetty epäasianmukaisesti, yhtä tehokasta kuin asianmukaisesti säilytetty, apteekissa myydyn tuoreen ibuprofeenin?

Yllä löytämämme rajalliset tiedot tukevat sitä, että vastaus on ”ehkä, ehkä ei” (ensisijaisesti siksi, että sitä ei säilytetty ja testattu SLEP-erien kanssa).

Löysimme vanhan tapausselostuksen vanhentuneen lääkkeen käyttöön liittyvästä haittavaikutuksesta, jossa ”munuaistubulaarivaurion” (munuaisvaurion) uskotaan johtuvan vanhentuneesta antibioottitetrasykliinireseptistä, JAMA:ssa vuonna 1963 julkaistusta artikkelista. Tämän uskottiin johtuvan vaikuttavan aineen kemiallisesta muuntumisesta. Etsinnöissämme ei ole löytynyt tapausselostuksia haittavaikutuksista, jotka olisivat johtuneet vanhentuneen ibuprofeenin käytöstä, kuten ei myöskään monien edellä mainituissa SLEP-luetteloissa lueteltujen lääkkeiden käytöstä.

Poikkea kuitenkin NSAID-lääkkeistä ja olettakaamme sen sijaan, että kyseinen lääkitys olisi ollut infektioon tarkoitettu antibiootti. Mitä tietoja on olemassa siitä, miten viimeinen käyttöpäivä vaikuttaa antibioottien tehoon? Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on tarkasteltu vanhentuneiden antibioottien käyttöä lähinnä siksi, että se auttaisi tuomaan esiin avunantajamaiden ja yksityisten yritysten huonoja eettisiä käytäntöjä, joiden mukaan vanhentuneita lääkkeitä ”dumpataan” ”lahjoituksiksi” naamioituneina köyhemmille, terveydenhuoltoapua tarvitseville maille. Löysimme Pan African Medical Journal -lehdessä vuonna 2014 julkaistun tutkimuksen, jossa tarkasteltiin vanhentuneiden lasten antibioottien in vitro (kehon ulkopuolella eli petrimaljassa) vaikutusta lapsiripulin bakteerinäytteisiin. Vaikka tämä tutkimus osoitti, että viljeltyjen bakteerien resistenssi vanhentuneita antibiootteja vastaan lisääntyi, mukaan lukien jotkut kannat, jotka olivat jopa 100-prosenttisesti resistenttejä vanhentuneille antibiooteille verrattuna antibiootteihin, jotka eivät olleet vanhentuneita, sitä rajoitti merkittävästi se, että lastenlääkkeet ovat nestemäisiä ja siten alttiimpia hajoamaan, kun otetaan huomioon niiden säilöntäaineiden rajallinen käyttöikä (verrattuna useimpien tablettien ja pillereiden suojaavaan päällysteeseen). Tämän vuoksi näiden tietojen soveltuvuus laajempaan väestöön on vaikeaa.

Vastaavasti vain harvoissa tutkimuksissa on käytetty vanhentuneita aikuisten antibiootteja pilleri- tai tablettimuodossa niiden tehon tarkastelemiseksi. Eräässä tutkimuksessa, jota ei tosin julkaistu missään vertaisarvioidussa lehdessä, todettiin, että vanhentuneiden tablettien ja kapselien liukenemisnopeus eli hajoaminen ei ollut vähentynyt vanhentumattomiin kontrolleihin verrattuna. Tutkimusta rajoitti kuitenkin se, että liukeneminen havaittiin in vitro (tässä tapauksessa koeputkessa) ja, mikä vielä tärkeämpää, että lääkkeitä säilytettiin valvotussa huoneenlämpötilassa 20+2 °C:ssa (68-71,6 °F) yli 10 vuoden ajan niiden vanhentumisen jälkeen.

Johtopäätökset vanhentuneiden lääkkeiden käytöstä

Yleensä johdonmukaista, vaikkakin varovaista, spekulaatiota on, että useimpia lääkkeitä, joita säilytetään muualla kuin täydellisesti kontrolloiduissa ilmastoissa, voidaan käyttää vielä pitkälle niiden vanhentumispäivän jälkeen. Sen lisäksi, että lääkevalmistajat ovat helposti myöntäneet vanhenemispäivämäärien kaupallisen ulottuvuuden, useat FDA:n virkamiehet ovat myöntäneet, että useimmat lääkkeet ovat ”luultavasti yhtä kestäviä” kuin SLEP:n kautta säilytetyt lääkkeet. Poikkeuksia ovat nitroglyseriini, insuliini ja nestemäiset antibiootit, mutta useimpien muiden lääkkeiden on oletettu säilyttävän tehonsa jopa 10 vuotta viimeisen käyttöpäivämäärän umpeutumisen jälkeen, mutta jälleen kerran SLEP:n ulkopuolella on vain vähän vertaisarvioituja julkaistuja tietoja, jotka tukisivat tätä väitettä monien lääkkeiden osalta. FDA:n virallinen kanta on edelleen, että ”vanhentuneiden lääkevalmisteiden käyttö on riskialtista ja mahdollisesti haitallista terveydellesi… jos lääkkeesi on vanhentunut, älä käytä sitä.”

On myös tärkeää tunnustaa, että alkuperäinen skenaario, jossa lääkkeillä on mukanaan vanhentuneita lääkkeitä, voitaisiin välttää kokonaan painottamalla vahvasti yksinkertaisia ennen taistelua tehtäviä tarkastuksia ja ennen taistelua suoritettavia tarkastuksia (PCC:n & PCI:n), mukaan luettuna lääkitystarkastukset.

Ottaen huomioon vakavat lämpötilavaihtelut, joita useimmat sotilaslääkärit ja -palveluntarjoajat kohtaavat, ja sen tosiasian, että me täällä NGCM:ssä uskomme, että useimmat meistä eivät valvo täydellisesti lämpötilaa ja muita ympäristöparametreja lääkkeitä varastoitaessa ja kuljetettaessa, haluamme korostaa, että lääkkeiden varastointikäytännöt ovat jotakin sellaista, jota olisi tarkasteltava tarkemmin ja valvottava tarkemmin kaikilla tasoilla lääkintätoimituksista ja -kuljetuksista yksittäiseen linjan lääkintämieheen asti. Lisäksi on olemassa vain vähän analyyttistä tukea lääkkeiden käytölle vanhentumispäivän jälkeen linjalääkäritasolla, emmekä kannata vanhentuneiden lääkkeiden säännöllistä käyttöä. Varmista, että tarkistat ja tarkistat aina etiketit osana PCC:tä ja PCI:tä, ja ylläpidä aina tarkkaa tietoisuutta ympäristöaltistuksista, kun olet valvotun ympäristön ulkopuolella.

DISCLAIMER (Jälleen)

Tahdomme korostaa, että tämä on informatiivinen artikkeli, jota käytetään osoittamaan, että tietyt lääkkeet, kun ne säilytetään oikein ja asianmukaisissa säiliöissä, voivat pysyä vakaina paljon ilmoitetun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Älkää vedotko tähän syynä antaa vanhentuneita lääkkeitä. Emme käännä tätä tietoa käytettäväksi omien lääkkeidemme kanssa, joten älkää tehkö niin omienne kanssa.

Vakiomuotoinen vastuuvapauslauseke: Tässä artikkelissa esitetyt näkemykset ovat kirjoittajan näkemyksiä, eivätkä ne heijasta armeijaministeriön, puolustusministeriön tai Yhdysvaltain hallituksen virallista politiikkaa tai kantaa.

Allen LV, Bassani GS, Elder EJ, Parr AF. ”Compounded Preparation for Strength and Stability Testing”. USP Compounding Expert Committee. Julkaistu 13. tammikuuta 2014. Saatavilla osoitteessa: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/FAQs/strength-stability-testing-compounded-preparations.pdf. Accessed December 20, 2017.

Auerbach, Paul S., et al. Auerbachs wilderness medicine. Elsevier, 2017.

Becker G, Fritz HE, Mennicke W, et al. Temperaturbelastung von Arzneimittelen an Bord. Pharm Ztg 1983;128:794-797.

Cantrell FL, Suchard JR, Wu A, Gerona RR. Vaikuttavien ainesosien säilyvyys pitkään vanhentuneissa reseptilääkkeissä. Arch Intern Med. 2012;172(21):1685-1687.

Cantrell FL, Cantrell P, Wen A, Gerona R. Epinefriinipitoisuudet EpiPens-kynissä vanhenemispäivän jälkeen. Ann Intern Med. 2017;166:918-919.

Cohen LP. Monet lääkkeet ovat tehokkaita vuosia viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. The Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB954201508530067326. Julkaistu 28. maaliskuuta 2000. Accessed December 15, 2017.

Church WH, Hu SS, Henry AJ. Injektoitavan adrenaliinin terminen hajoaminen. Am J Emerg Med 1994;12:306.

Gill MA, Kislik AZ, Gore L, Chanda A. Stability of advanced life support drugs in the field. Am J Health Syst Pharm 2004;16:597.

Government Publishing Office. ”Electronic Code of Federal Regulations. Title 21: Food and Drugs, Part 211, Subpart I – Laboratory Controls (Osasto 21: Elintarvikkeet ja lääkkeet, osa 211, alaosa I – Laboratoriotarkastukset).” Saatavilla osoitteessa: https://www.ecfr.gov/cgi-bin/retrieveECFR?gp=&SID=1081539184cc2099586b02790a5e0462&mc=true&r=SECTION&n=se21.4.211_1170. Viitattu 17. joulukuuta 2017.

.

George W. Frimpter, Alphonse E. Timpanelli, William J. Eisenmenger, Howard S. Stein, Leonard I. Ehrlich. Hajonneen tetrasykliinin aiheuttama palautuva ”Fanconi-oireyhtymä”. JAMA 1963;184(2):111-113.

Harvard Health Publishing. ”Lääkkeiden viimeiset käyttöpäivät – merkitsevätkö ne mitään?” https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/drug-expiration-dates-do-they-mean-anything. Julkaistu 13. elokuuta 2017. Accessed December 13, 2017.

Hogerzeil HV, Battersby A, Srdanovic V, Stjernstrom NE. Välttämättömien lääkkeiden säilyvyys tropiikkiin suuntautuvan kuljetuksen aikana. BMJ 1992;304:210-212.

International Conference on Harmonization: ”Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products”. Saatavilla osoitteessa: http://www.fda.gov/cder/guidance/5635fnl.pdf. Accessed December 17, 2017.

Kramer TAM. ”Vanhenevatko lääkkeet todella?” Medscape General Medicine. 2003. Accessed December 13, 2017. Haettu osoitteesta: https://www.medscape.com/viewarticle/460159.

Küpper TEAH, Bettina S, Burkhard R, et al. Drugs and drug administration in extreme environments. J Travel Med 2006;13:35-47.

Lyon RC, Taylor JS, Porter DA, et al. Stability profiles of drug products extended beyond labeled expiration dates. J Pharm Sci 2006;95:1549-1560.

Madden JF, O’Connor RE, Evans J. Lääkkeiden säilytyslämpötilojen vaihteluväli ilmailualan ensihoitopalveluissa. Prehosp Emerg Care 1999;1:27.

Ogunshe A, Adinmonyema P. Evaluation of bacteriostatic potency of expired oral paediatric antibiotics and implications on infant health. Pan Afr Med J. 2014;19:378.

Rawas-Qalaji M, Simons ER, Collins D, Simons KJ. Anafylaksian ensiapuhoitoon tarkoitetuissa sinetöimättömissä ruiskuissa annostellun adrenaliinin pitkäaikaiskestävyys. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:500.

Rudland SV, Jacobs AG. Vierailupussit: labiili lämpöympäristö. BMJ 1994;308:954-956.

USP 671 Container Performance Testing. Whitehouse Labs. https://www.whitehouselabs.com/services/usp-671-container-performance-testing/. Accessed December 20, 2017.

US Department of Health and Human Services. ”Food and Drug Administration Docket No. FDA-2017-D-0829: Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products; Revised”. Saatavilla osoitteessa: https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2017-16719.pdf. Accessed December 17, 2017.

US Food and Drug Administration. ”Code of Federal Regulations Title 21 – Elintarvikkeet ja lääkkeet.” Julkaistu 1. huhtikuuta 2017. Saatavilla osoitteessa: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.166. Accessed December 20, 2017.

US Food and Drug Administration. ”Älä houkuttele käyttämään vanhentuneita lääkkeitä”. Saatavilla osoitteessa: https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/specialfeatures/ucm481139.htm. Accessed December 13, 2017.

US Food and Drug Administration. ”Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues (1/94)”. Julkaistu tammikuussa 1994. Saatavilla osoitteessa: https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074928.htm. Accessed December 28, 2017.

US Food and Drug Administration. Levotyroksiininatriumvalmisteita koskevia kysymyksiä ja vastauksia. Julkaistu 3. lokakuuta 2007. Saatavilla osoitteessa: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm161266.htm. Accessed December 28, 2017.

Zachary B. ”Expiration Dates for Solid Oral Drugs: FDA tarkistaa ohjeluonnosta.” ERAPS. Julkaistu 8. elokuuta 2017. Saatavilla osoitteessa: http://raps.org/Regulatory-Focus/News/2017/08/08/28200/Expiration-Dates-for-Solid-Oral-Drugs-FDA-Revises-Draft-Guidance/. Accessed December 17, 2017.