TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože existují důkazy, že autozomálně recesivní nesyndromická vrozená porucha nehtů-4 (NDNC4) může být způsobena homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací v genu R-spondin-4 (RSPO4; 610573) na chromozomu 20p13.

Vrozená anonychie je definována jako absence nehtů na rukou a nohou. Anonychie a její mírnější fenotypová varianta, hyponychie, se obvykle vyskytují jako rys genetických syndromů ve spojení s významnými anomáliemi skeletu a končetin. Izolovaná nesyndromická vrozená anonychie/hyponychie je vzácná jednotka, která se obvykle dědí autozomálně recesivně s variabilním projevem, a to i v rámci jedné rodiny. Pozorované fenotypy nehtů se pohybují od žádného nehtového pole až po nehtové pole zmenšené velikosti s chybějícím nebo rudimentárním nehtem (shrnutí podle Bruchle et al., 2008). Tato forma poruchy nehtů je zde označována jako nesyndromická vrozená porucha nehtů-4 (NDNC4).

Pro seznam dalších nesyndromických vrozených poruch nehtů a diskusi o genetické heterogenitě viz NDNC1 (161050).

Littman a Levin (1964) popsali 66letou ženu, která měla vrozenou absenci 7 nehtů bez dalších anomálií. Její nehty byly normální na palcích a levé páté číslici, ale chyběly na ostatních prstech, které měly pouze rudimentární matrici a podle pacientky se na nich nikdy nic podobného nehtům nevyskytovalo. Její nehty na nohou byly normální. Falangy a pately byly na pohmat normální a kostní struktury hrudníku, páteře a pánve byly při rentgenovém vyšetření normální. Šedesátiletý bratr, který žil ve východním Německu, údajně neměl 8 nehtů na rukou s nehtovými lůžky podobnými nehtům probandky a měl normální nehty na palcích a nohou. Na základě nedávné korespondence byl v dobrém zdravotním stavu a neměl žádné další známé anomálie. V rodině bylo 19 dalších nepostižených členů, včetně jejich rodičů, což naznačuje dědičnost jako autozomálně recesivní znak.

Mahloudji a Amidi (1971) popsali konsanguinní íránský rodokmen, ve kterém bylo 7 postižených jedinců ve 3 generacích, kteří měli absenci všech nehtů na rukou a nohou. Dva postižení členové rodiny, kteří byli vyšetřeni, měli normální vlasy, zuby a kosti bez dalších anomálií. Normální rodiče, výskyt u mužů i žen a časté příbuzenství svědčily pro autozomálně recesivní dědičnost.

Hopsu-Havu a Jansen (1973) referovali o finské rodině, v níž 4 z 10 dětí měly od narození úplnou absenci nehtů na rukou a nohou. Vyšetření 42leté probandky ukázalo, že nehtové lůžko bylo přítomno na všech prstech rukou i nohou, ale chyběly vlastní nehty; rudimentární křehká nehtová ploténka byla vidět pouze na 2 prstech. Probandka byla 1 z páru neidentických dvojčat a její sestra-dvojče měla odlišnou stavbu těla a normální nehty. Vlasy, zuby a kosti byly u postižených sourozenců normální a členové rodiny neměli žádné další anomálie. Rodina žila stovky let na izolovaném malém ostrově u finského pobřeží a místní církevní matrika odhalila, že oba nepostižení rodiče byli potomky duchovního ze 17. století.

Al Hawsawi et al. (2002) popsali 27letého muže, narozeného rodičům z prvního manželství, který měl absenci všech nehtů na rukou i nohou. Jeho zuby a vlasy byly normální a neměl žádné významné kožní léze. Rentgenový snímek rukou a nohou prokázal přítomnost terminálních falangových kostí. Autoři poznamenali, že anonychii simplex, jaká byla diagnostikována u jejich pacienta, je třeba odlišit od anonychie, která je spojena s chybějícími nebo hypoplastickými distálními falangami (106995).

Ozdemir et al. (2004) referovali o 7letých jednovaječných dvojčatech, která měla od narození chybějící nehty. Fyzikální vyšetření ukázalo, že jim chyběly všechny nehty na rukou i nohou, ale jinak byly zdravé s normální inteligencí. Rentgenové snímky rukou a nohou ukázaly normální struktury bez dysplazie nebo hypoplazie. V rodinné anamnéze se anonychie nevyskytla, což svědčí o sporadické mutaci.

Nesyndromická vrozená porucha nehtů-4 je autozomálně recesivní porucha (Blaydon et al., 2006).

V 8 rodinách s anonychií nebo hyponychií congenita, včetně rodiny studované Hopsu-Havu a Jansenem (1973), stanovili Blaydon et al. (2006) vazbu na 20p13. Bergmann et al. (2006) prokázali vazbu izolované celkové vrozené anonychie na stejnou oblast ve velké nekongruentní německé rodině, v níž byli 4 postižení a 5 nepostižených jedinců.

Blaydon et al. (2006) identifikovali homozygotní nebo složené heterozygotní mutace v genu RSPO4 u 8 postižených rodin. Exprese Rspo4 byla specificky lokalizována ve vyvíjejícím se nehtovém mezenchymu myší v embryonálním dni 15,5, což naznačuje klíčovou roli v morfogenezi nehtů.

U postižených členů velké nekonsangvinní německé rodiny s izolovanou totální kongenitální anonychií mapovanou na chromozom 20p13 identifikovali Bergmann et al. (2006) složenou heterozygotnost pro mutace v genu RSPO4, frameshift a nekonzervativní missense mutaci v exonu 2 postihující vysoce konzervovanou první furin-like doménu bohatou na cystein. RSPO4 je členem rodiny sekretovaných proteinů R-spondin, které hrají hlavní roli při aktivaci signální dráhy Wnt (viz 164820)/beta-katenin (viz 116806). Signalizace Wnt je evolučně konzervovaná a hraje klíčovou roli v embryonálním vývoji, regulaci růstu mnoha tkání a vývoji rakoviny. Tato zjištění doplnila důkazy naznačující, že mezenchymálně-epiteliální interakce jsou klíčové pro vývoj nehtů, a zařadila anonychii na rostoucí seznam syndromů vrozených malformací způsobených defekty signální dráhy Wnt. Bergmann et al. (2006) uvedli, že se zřejmě jedná o první gen, u něhož byla prokázána odpovědnost za izolovanou nesyndromickou poruchu nehtů.

Bruchle et al. (2008) studovali 2 nepříbuzné rodiny tureckého, resp. kazašského původu s vrozenou nesyndromickou anonychií. Haplotypová analýza byla kompatibilní s vazbou na gen RSPO4 na 20q13 a sekvenování odhalilo homozygotnost pro nonsense mutaci (Q101X; 610573.0006) a missense mutaci (R64C; 610573.0007) u postižených členů kazašské, resp. turecké rodiny. Postižení jedinci měli úplnou absenci nehtů na rukou a nohou; kůže v oblasti chybějících nehtů byla normální,a nehtové lůžko, nehtová matrix a záhyb byly přítomny na všech prstech na rukou a nohou vyšetřovaných pacientů.

U postižených členů velké konsanguinní pákistánské rodiny segregující autozomálně recesivní formu nesyndromické anonychie s prokázanou vazbou na lokus RSPO4 identifikovali Chisti et al. (2008) homozygotnost pro missense mutaci v genu RSPO4 (G67R; 610573.0008). Postižení jedinci měli úplnou absenci nehtů na rukou a nohou, přičemž v oblasti chybějících nehtů byla normální kůže a na všech prstech rukou a nohou bylo přítomno nehtové lůžko a nehtová matrix; heterozygotní nositelé měli normální nehty.

.