TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt vanwege aanwijzingen dat autosomaal recessieve niet-syndromale congenitale nagelstoornis-4 (NDNC4) kan worden veroorzaakt door een homozygote of samengestelde heterozygote mutatie in het R-spondine-4-gen (RSPO4; 610573) op chromosoom 20p13.

Congenitale anonychia wordt gedefinieerd als de afwezigheid van vinger- en teennagels. Anonychia en zijn mildere fenotypische variant, hyponychia, komen gewoonlijk voor als een kenmerk van genetische syndromen, in associatie met significante skelet- en ledemaatafwijkingen. Geïsoleerde niet-syndromale congenitale anonychia/hyponychia is een zeldzame entiteit die meestal autosomaal recessief overerft met variabele expressie, zelfs binnen een bepaalde familie. De waargenomen nagelfenotypes variëren van geen nagelveld tot een nagelveld van beperkte grootte met een afwezige of rudimentaire nagel (samenvatting door Bruchle et al., 2008). Deze vorm van nagelafwijking wordt hier nonsyndromische congenitale nagelafwijking-4 (NDNC4) genoemd.

Voor een lijst van andere niet-syndromale congenitale nagelaandoeningen en een bespreking van genetische heterogeniteit, zie NDNC1 (161050).

Littman en Levin (1964) rapporteerden een 66-jarige vrouw die congenitale afwezigheid van 7 vingernagels had zonder enige andere anomalieën. Haar nagels waren normaal in haar duimen en linker vijfde vinger, maar afwezig in de andere vingers, die slechts rudimentaire matrices hadden en niets dat op nagels leek was ooit aanwezig geweest, volgens de patiënte. Haar teennagels waren normaal. De vingerkootjes en knieschijven waren normaal bij palpatie, en de botstructuren van de borstkas, wervelkolom en bekken waren normaal bij radiografisch onderzoek. Van een 60-jarige broer die in Oost-Duitsland woonde, werd gezegd dat hij 8 vingernagels miste, met nagelbedden die leken op die van de proband, en dat hij normale duimnagels en teennagels had. Volgens recente correspondentie was hij in goede gezondheid en had hij geen andere bekende anomalieën. Er waren 19 andere niet-aangedane familieleden, met inbegrip van hun ouders, wat overerving als een autosomaal recessieve eigenschap suggereert.

Mahloudji en Amidi (1971) beschreven een consanguine Iraanse stamboom waarin er 7 aangetaste individuen waren over 3 generaties die afwezigheid van alle vingernagels en teennagels hadden. De 2 aangetaste familieleden die werden onderzocht hadden normaal haar, tanden en botten zonder andere afwijkingen. Normale ouders, het voorkomen bij mannen en vrouwen, en frequente consanguiniteit bevorderde autosomaal recessieve overerving.

Hopsu-Havu en Jansen (1973) meldden een Finse familie waarin 4 van de 10 kinderen sinds hun geboorte geen vinger- en teennagels meer hadden. Onderzoek van de 42-jarige vrouwelijke proband toonde aan dat het nagelbed aanwezig was in alle vingers en tenen, maar er waren geen echte nagels; een rudimentaire fragiele nagelplaat kon worden gezien in slechts 2 van de vingers. De proband was 1 van een paar van een niet-identieke tweeling, en haar tweelingzus had een andere lichaamsbouw en normale nagels. Haar, tanden en botten waren normaal bij de aangetaste broers en zussen, en de familieleden hadden geen andere afwijkingen. De familie had honderden jaren op een geïsoleerd eilandje voor de Finse kust gewoond, en uit het plaatselijke kerkregister bleek dat beide niet getroffen ouders afstammelingen waren van een 17e-eeuwse geestelijke.

Al Hawsawi et al. (2002) beschreven een 27-jarige man, geboren uit ouders van eerstgeborenen, die afwezigheid van alle nagels van de vingers en tenen had. Zijn tanden en haar waren normaal, en hij had geen significante huidlaesies. Röntgenfoto’s van handen en voeten toonden de aanwezigheid van terminale vingerkootjes. De auteurs merkten op dat anonychia simplex, zoals gediagnosticeerd bij hun patiënt, moet worden onderscheiden van anonychia die geassocieerd is met afwezige of hypoplastische distale vingerkootjes (106995).

Ozdemir et al. (2004) rapporteerden 7-jarige monozygote tweelingmeisjes die vanaf de geboorte afwezige nagels hadden. Lichamelijk onderzoek toonde aan dat alle vinger- en teennagels ontbraken, maar dat ze verder gezond waren en een normale intelligentie hadden. Röntgenfoto’s van handen en voeten toonden normale structuren zonder dysplasie of hypoplasie. Er was geen familiegeschiedenis van anonychia, wat een sporadische mutatie suggereert.

Nonsyndromic congenital nail disorder-4 is een autosomaal recessieve aandoening (Blaydon et al., 2006).

In 8 families met anonychia of hyponychia congenita, waaronder de familie bestudeerd door Hopsu-Havu en Jansen (1973), bepaalden Blaydon et al. (2006) een linkage naar 20p13. Bergmann et al. (2006) toonden linkage aan van geïsoleerde totale congenitale anonychia aan dezelfde regio in een grote niet-consanguine Duitse familie waarin er 4 getroffen en 5 niet-aangetaste individuen waren.

Blaydon et al. (2006) identificeerden homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het RSPO4-gen in 8 getroffen families. Rspo4 expressie was specifiek gelokaliseerd in het zich ontwikkelende nagelmesenchym van de muis op embryonale dag 15,5, wat wijst op een cruciale rol in nagelmorfogenese.

In getroffen leden van een grote niet-consanguine Duitse familie met geïsoleerde totaal congenitale anonychia die zich op chromosoom 20p13 bevinden, identificeerden Bergmann et al. (2006) samengestelde heterozygotie voor mutaties in het RSPO4 gen, een frameshift en een niet-conservatieve missense mutatie in exon 2 die het zeer geconserveerde eerste furine-achtige cysteine-rijke domein beïnvloedt. RSPO4 is lid van de R-spondin familie van gesecreteerde eiwitten die een belangrijke rol spelen in de activering van de Wnt (zie 164820)/beta-catenine (zie 116806) signaalroute. Wnt signalering is evolutionair geconserveerd en speelt een centrale rol in embryonale ontwikkeling, groeiregulatie van meerdere weefsels, en kankerontwikkeling. De bevindingen vullen het bewijs aan dat mesenchym-epitheliale interacties cruciaal zijn in de ontwikkeling van de nagel en plaatsen anonychia op de groeiende lijst van aangeboren misvormingen die veroorzaakt worden door defecten in de Wnt signaleringsroute. Bergmann et al. (2006) verklaarden dat dit blijkbaar het eerste gen was waarvan is aangetoond dat het verantwoordelijk is voor een geïsoleerde, niet-syndromale nagelafwijking.

Bruchle et al. (2008) bestudeerden 2 niet-verwante families van respectievelijk Turkse en Kazachse oorsprong met congenitale niet-syndromale anonychia. Haplotype analyse was compatibel met koppeling aan het RSPO4 gen op 20q13, en sequencing onthulde homozygositeit voor een nonsense mutatie (Q101X; 610573.0006) en een missense mutatie (R64C; 610573.0007) in de getroffen leden van de Kazachse en Turkse familie, respectievelijk. De huid in de regio van de afwezige nagels was normaal, en het nagelbed, de nagelmatrix en de nagelplooi waren aanwezig in alle vingers en tenen van de onderzochte patiënten.

In getroffen leden van een grote consanguine Pakistaanse familie segregerend een autosomaal recessieve vorm van niet-syndromale anonychia met bewijs van linkage naar de RSPO4 locus, Chisti et al. (2008) geïdentificeerd homozygositeit voor een missense mutatie in het RSPO4 gen (G67R; 610573.0008). Getroffen personen hadden volledige afwezigheid van vinger- en teennagels, met normale huid in de regio van de afwezige nagels en nagelbed en nagelmatrix aanwezig in alle vingers en tenen; heterozygote dragers hadden normale nagels.