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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le trouble congénital autosomique récessif non syndromique des ongles-4 (NDNC4) peut être causé par une mutation homozygote ou hétérozygote composée dans le gène de la R-spondine-4 (RSPO4 ; 610573) sur le chromosome 20p13.

L’anonychie congénitale est définie comme l’absence d’ongles des mains et des pieds. L’anonychie et sa variante phénotypique plus légère, l’hyponychie, apparaissent généralement comme une caractéristique des syndromes génétiques, en association avec des anomalies importantes du squelette et des membres. L’anonychie/hyponychie congénitale isolée et non syndromique est une entité rare qui suit généralement une transmission autosomique récessive avec une expression variable, même au sein d’une famille donnée. Les phénotypes unguéaux observés vont de l’absence de champ unguéal à un champ unguéal de taille réduite avec un ongle absent ou rudimentaire (résumé de Bruchle et al., 2008). Cette forme de trouble unguéal est désignée ici comme le trouble unguéal congénital non syndromique-4 (NDNC4).

Pour une liste d’autres troubles congénitaux non syndromiques des ongles et une discussion sur l’hétérogénéité génétique, voir NDNC1 (161050).

Littman et Levin (1964) ont rapporté le cas d’une femme de 66 ans qui présentait une absence congénitale de 7 ongles sans aucune autre anomalie. Ses ongles étaient normaux dans les pouces et le cinquième doigt gauche, mais absents dans les autres doigts, qui n’avaient que des matrices rudimentaires et rien ressemblant à des ongles n’avait jamais été présent, selon la patiente. Ses ongles d’orteil étaient normaux. Les phalanges et les rotules étaient normales à la palpation, et les structures osseuses du thorax, de la colonne vertébrale et du bassin étaient normales à l’examen radiographique. Un frère de 60 ans qui vivait en Allemagne de l’Est était dépourvu de 8 ongles, avec des lits d’ongles ressemblant à ceux du proband, et avait des ongles de pouce et d’orteil normaux. Il était en bonne santé d’après sa correspondance récente et ne présentait aucune autre anomalie connue. Il y avait 19 autres membres de la famille non affectés, y compris leurs parents, ce qui suggère une hérédité comme un trait autosomique récessif.

Mahloudji et Amidi (1971) ont décrit un pedigree iranien consanguin dans lequel il y avait 7 individus affectés sur 3 générations qui avaient une absence de tous les ongles des mains et des pieds. Les deux membres de la famille atteints qui ont été examinés avaient des cheveux, des dents et des os normaux, sans autres anomalies. Les parents normaux, l’apparition chez les hommes et les femmes, et la consanguinité fréquente favorisaient une transmission autosomique récessive.

Hopsu-Havu et Jansen (1973) ont rapporté une famille finlandaise dans laquelle 4 des 10 enfants avaient une absence totale d’ongles des mains et des pieds depuis la naissance. L’examen du proband âgé de 42 ans a montré que le lit de l’ongle était présent dans tous les doigts et les orteils, mais qu’il n’y avait pas d’ongles proprement dits ; une plaque unguéale fragile rudimentaire pouvait être vue dans seulement 2 des doigts. La proband était l’une des deux jumelles non identiques, et sa sœur jumelle avait une morphologie différente et des ongles normaux. Les cheveux, les dents et les os étaient normaux chez les frères et sœurs affectés, et les membres de la famille ne présentaient aucune autre anomalie. La famille avait vécu pendant des centaines d’années sur une petite île isolée au large de la côte finlandaise, et le registre de l’église locale a révélé que les deux parents non affectés étaient des descendants d’un ecclésiastique du 17ème siècle.

Al Hawsawi et al. (2002) ont décrit un homme de 27 ans, né de parents cousins germains, qui présentait une absence de tous les ongles des doigts et des orteils. Ses dents et ses cheveux étaient normaux, et il ne présentait aucune lésion cutanée significative. La radiographie des mains et des pieds montrait la présence de phalanges terminales. Les auteurs ont noté que l’anonychie simplex, telle que diagnostiquée chez leur patient, doit être différenciée de l’anonychie qui est associée à des phalanges distales absentes ou hypoplasiques (106995).

Ozdemir et al. (2004) ont rapporté des jumelles monozygotes de 7 ans qui avaient des ongles absents depuis la naissance. L’examen physique a révélé qu’elles étaient dépourvues de tous les ongles des mains et des pieds, mais qu’elles étaient par ailleurs en bonne santé et d’une intelligence normale. Les radiographies des mains et des pieds ont montré des structures normales, sans dysplasie ni hypoplasie. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux d’anonychie, ce qui suggère une mutation sporadique.

Le trouble ongulaire congénital non syndromique-4 est une maladie autosomique récessive (Blaydon et al., 2006).

Dans 8 familles présentant une anonychie ou une hyponychie congénitale, dont la famille étudiée par Hopsu-Havu et Jansen (1973), Blaydon et al. (2006) ont déterminé une liaison à 20p13. Bergmann et al. (2006) ont démontré la liaison d’une anonychie congénitale totale isolée à la même région dans une grande famille allemande non consanguine dans laquelle il y avait 4 individus affectés et 5 non affectés.

Blaydon et al. (2006) ont identifié des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans le gène RSPO4 dans 8 familles affectées. L’expression de Rspo4 était spécifiquement localisée dans le mésenchyme des ongles de souris en développement au jour embryonnaire 15,5, ce qui suggère un rôle crucial dans la morphogenèse des ongles.

Dans les membres affectés d’une grande famille allemande non consanguine présentant une anonychie congénitale totale isolée cartographiée sur le chromosome 20p13, Bergmann et al. (2006) ont identifié une hétérozygotie composée pour des mutations dans le gène RSPO4, un décalage du cadre de lecture et une mutation non conservatrice faux-sens dans l’exon 2 affectant le premier domaine riche en cystéine de type furine hautement conservé. RSPO4 est un membre de la famille des R-spondines, des protéines sécrétées qui jouent un rôle majeur dans l’activation de la voie de signalisation Wnt (voir 164820)/bêta-caténine (voir 116806). La signalisation Wnt est conservée au cours de l’évolution et joue un rôle central dans le développement embryonnaire, la régulation de la croissance de nombreux tissus et le développement du cancer. Ces résultats s’ajoutent aux preuves indiquant que les interactions mésenchymateuses-épithéliales sont cruciales dans le développement de l’ongle et ajoutent l’anonychie à la liste croissante des syndromes de malformation congénitale causés par des défauts de la voie de signalisation Wnt. Bergmann et al. (2006) ont déclaré qu’il s’agissait apparemment du premier gène démontré comme étant responsable d’un trouble isolé et non syndromique des ongles.

Bruchle et al. (2008) ont étudié 2 familles non apparentées d’origine turque et kazakhe, respectivement, présentant une anonychie congénitale non syndromique. L’analyse des haplotypes était compatible avec une liaison au gène RSPO4 sur 20q13, et le séquençage a révélé une homozygotie pour une mutation non-sens (Q101X ; 610573.0006) et une mutation faux-sens (R64C ; 610573.0007) chez les membres affectés de la famille kazakhe et turque, respectivement. Les individus affectés présentaient une absence complète des ongles des mains et des pieds ; la peau dans la région des ongles absents était normale,et le lit de l’ongle, la matrice de l’ongle et le pli étaient présents dans tous les doigts et les orteils des patients examinés.

Dans les membres affectés d’une grande famille pakistanaise consanguine ségrégeant une forme autosomique récessive d’anonychie non syndromique avec des preuves de liaison au locus RSPO4, Chisti et al. (2008) ont identifié l’homozygotie pour une mutation faux-sens dans le gène RSPO4 (G67R ; 610573.0008). Les individus affectés présentaient une absence complète d’ongles des mains et des pieds, avec une peau normale dans la région des ongles absents et un lit de l’ongle et une matrice unguéale présents dans tous les doigts et les orteils ; les porteurs hétérozygotes avaient des ongles normaux.