TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che il disordine autosomico recessivo non sindromico congenito delle unghie-4 (NDNC4) può essere causato da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene R-spondina-4 (RSPO4; 610573) sul cromosoma 20p13.

L’anonychia congenita è definita come l’assenza di unghie delle mani e dei piedi. L’anonichia e la sua variante fenotipica più lieve, l’iponichia, si presentano di solito come una caratteristica delle sindromi genetiche, in associazione con anomalie scheletriche e degli arti significative. L’anonichia/iponichia congenita non sindromica isolata è un’entità rara che di solito segue un’eredità autosomica recessiva con espressione variabile, anche all’interno di una stessa famiglia. I fenotipi ungueali osservati vanno dall’assenza di campo ungueale a un campo ungueale di dimensioni ridotte con un’unghia assente o rudimentale (sintesi di Bruchle et al., 2008). Questa forma di disturbo delle unghie viene qui definita come disturbo ungueale congenito non sindromico-4 (NDNC4).

Per una lista di altri disturbi ungueali congeniti non sindromici e una discussione sull’eterogeneità genetica, vedi NDNC1 (161050).

Littman e Levin (1964) hanno riportato una donna di 66 anni con assenza congenita di 7 unghie senza altre anomalie. Le sue unghie erano normali nei pollici e nel quinto dito sinistro, ma assenti nelle altre dita, che avevano solo matrici rudimentali e nulla di simile alle unghie era mai stato presente, secondo la paziente. Le unghie dei piedi erano normali. Le falangi e le rotule erano normali alla palpazione, e le strutture ossee del torace, della colonna vertebrale e del bacino erano normali all’esame radiografico. Un fratello di 60 anni che viveva nella Germania dell’Est era privo di 8 unghie, con letti ungueali simili a quelli del probando, e aveva unghie dei pollici e dei piedi normali. Era in buona salute in base alla recente corrispondenza e non aveva altre anomalie note. C’erano altri 19 membri della famiglia non affetti, compresi i loro genitori, suggerendo l’eredità come un tratto autosomico recessivo.

Mahloudji e Amidi (1971) hanno descritto un pedigree consanguineo iraniano in cui c’erano 7 individui affetti su 3 generazioni che avevano assenza di tutte le unghie delle mani e dei piedi. I 2 membri della famiglia affetti che sono stati esaminati avevano capelli, denti e ossa normali, senza altre anomalie. I genitori normali, l’occorrenza nei maschi e nelle femmine e la frequente consanguineità hanno favorito l’eredità autosomica recessiva.

Hopsu-Havu e Jansen (1973) hanno riportato una famiglia finlandese in cui 4 dei 10 bambini avevano assenza completa di unghie di mani e piedi dalla nascita. L’esame della probanda di 42 anni ha mostrato che il letto ungueale era presente in tutte le dita delle mani e dei piedi, ma non c’erano unghie vere e proprie; una piastra ungueale rudimentale fragile poteva essere vista solo in 2 delle dita. La probanda era 1 di una coppia di gemelli non identici, e la sua sorella gemella aveva una corporatura diversa e unghie normali. I capelli, i denti e le ossa erano normali nei fratelli affetti e i membri della famiglia non avevano altre anomalie. La famiglia aveva vissuto per centinaia di anni su una piccola isola isolata al largo della costa finlandese, e il registro della chiesa locale ha rivelato che entrambi i genitori non affetti erano discendenti di un ecclesiastico del 17° secolo.

Al Hawsawi et al. (2002) hanno descritto un uomo di 27 anni, nato da genitori cugini, che aveva l’assenza di tutte le unghie delle dita delle mani e dei piedi. I suoi denti e capelli erano normali, e non aveva lesioni cutanee significative. La radiografia delle mani e dei piedi mostrava la presenza di ossa falangiali terminali. Gli autori hanno notato che l’anonychia simplex, come diagnosticata nel loro paziente, deve essere differenziata dall’anonychia che è associata a falangi distali assenti o ipoplastiche (106995).

Ozdemir et al. (2004) hanno riferito di bambine gemelle monozigoti di 7 anni che avevano unghie assenti dalla nascita. L’esame fisico ha rivelato che mancavano tutte le unghie delle mani e dei piedi, ma erano altrimenti sane con un’intelligenza normale. Le radiografie di mani e piedi hanno mostrato strutture normali senza displasia o ipoplasia. Non c’era nessuna storia familiare di anonychia, suggerendo una mutazione sporadica.

Il disordine ungueale congenito non sindromico-4 è un disordine autosomico recessivo (Blaydon et al., 2006).

In 8 famiglie con anonychia o hyponychia congenita, inclusa la famiglia studiata da Hopsu-Havu e Jansen (1973), Blaydon et al. (2006) hanno determinato il linkage a 20p13. Bergmann et al. (2006) hanno dimostrato il collegamento dell’anonichia congenita totale isolata alla stessa regione in una grande famiglia tedesca non consanguinea in cui c’erano 4 individui affetti e 5 non affetti.

Blaydon et al. (2006) hanno identificato mutazioni omozigoti o eterozigoti composti nel gene RSPO4 in 8 famiglie affette. L’espressione di Rspo4 era specificamente localizzata nel mesenchima ungueale del topo in via di sviluppo al giorno embrionale 15,5, suggerendo un ruolo cruciale nella morfogenesi dell’unghia.

Nei membri affetti di una grande famiglia tedesca non consanguinea con anonichia totale congenita isolata mappata sul cromosoma 20p13, Bergmann et al. (2006) hanno identificato un’eterozigosi composta per mutazioni nel gene RSPO4, un frameshift e una mutazione missense non conservativa nell’esone 2 che colpisce il primo dominio altamente conservato furin-like cysteine-rich. RSPO4 è un membro della famiglia R-spondina di proteine secrete che svolgono un ruolo importante nell’attivazione della via di segnalazione Wnt (vedi 164820)/beta-catenina (vedi 116806). La segnalazione Wnt è evolutivamente conservata e gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo embrionale, nella regolazione della crescita di più tessuti e nello sviluppo del cancro. I risultati si sono aggiunti alle prove che indicano che le interazioni mesenchimali-epiteliali sono cruciali nello sviluppo delle unghie e mettono l’anonichia nella lista crescente delle sindromi malformative congenite causate da difetti della via di segnalazione Wnt. Bergmann et al. (2006) hanno dichiarato che questo è stato apparentemente il primo gene dimostrato essere responsabile di un disturbo isolato e non sindromico delle unghie.

Bruchle et al. (2008) hanno studiato 2 famiglie non imparentate di origine turca e kazaka, rispettivamente, con anonychia congenita non sindromica. L’analisi dell’aplotipo era compatibile con il collegamento al gene RSPO4 su 20q13, e il sequenziamento ha rivelato omozigosi per una mutazione senza senso (Q101X; 610573.0006) e una mutazione missenso (R64C; 610573.0007) nei membri affetti della famiglia kazaka e turca, rispettivamente. Gli individui affetti avevano assenza completa di unghie delle mani e dei piedi; la pelle nella regione delle unghie assenti era normale, e il letto ungueale, la matrice ungueale e la piega erano presenti in tutte le dita delle mani e dei piedi dei pazienti esaminati.

Nei membri affetti di una grande famiglia consanguinea pakistana che segrega una forma autosomica recessiva di anonychia non sindromica con evidenza di collegamento al locus RSPO4, Chisti et al. (2008) hanno identificato l’omozigosi per una mutazione missense nel gene RSPO4 (G67R; 610573.0008). Gli individui affetti avevano completa assenza di unghie delle mani e dei piedi, con pelle normale nella regione delle unghie assenti e letto ungueale e matrice ungueale presente in tutte le dita delle mani e dei piedi; i portatori eterozigoti avevano unghie normali.