TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av bevis för att autosomalt recessivt icke-syndromisk medfödd nagelstörning-4 (NDNC4) kan orsakas av homozygot eller sammansatt heterozygot mutation i genen R-spondin-4 (RSPO4; 610573) på kromosom 20p13.

Anonymi medfödd definieras som avsaknad av finger- och tånaglar. Anonychia och dess mildare fenotypiska variant, hyponychia, förekommer vanligen som ett inslag i genetiska syndrom, i samband med betydande anomalier i skelett och lemmar. Isolerad icke-syndromisk medfödd anonychia/hyponychia är en sällsynt enhet som vanligen följer autosomal recessiv nedärvning med varierande uttryck, även inom en viss familj. De observerade nagelfenotyperna varierar från inget nagelfält till ett nagelfält av reducerad storlek med en frånvarande eller rudimentär nagel (sammanfattning av Bruchle et al., 2008). Denna form av nagelstörning kallas här för nonsyndromisk medfödd nagelstörning-4 (NDNC4).

För en förteckning över andra icke-syndromiska medfödda nagelstörningar och en diskussion om genetisk heterogenitet, se NDNC1 (161050).

Littman och Levin (1964) rapporterade om en 66-årig kvinna som hade medfödd avsaknad av 7 fingernaglar utan några andra anomalier. Hennes naglar var normala i tummarna och vänster femte finger, men saknades i de andra fingrarna, som endast hade rudimentära matriser och inget som liknade naglar hade någonsin funnits, enligt patienten. Hennes tånaglar var normala. Phalanger och patellae var normala vid palpation, och benstrukturerna i thorax, ryggrad och bäcken var normala vid röntgenundersökning. En 60-årig bror som bodde i Östtyskland uppgavs sakna 8 fingernaglar, med nagelbäddar som liknade dem hos probandens, och ha normala tumnaglar och tånaglar. Han var vid god hälsa enligt den senaste korrespondensen och hade inga andra kända anomalier. Det fanns 19 andra opåverkade familjemedlemmar, inklusive deras föräldrar, vilket tyder på att arvet är ett autosomalt recessivt drag.

Mahloudji och Amidi (1971) beskrev en konsanguin iransk stamtavla där det fanns 7 drabbade individer över 3 generationer som hade frånvaro av alla finger- och tånaglar. De 2 drabbade familjemedlemmar som undersöktes hade normalt hår, tänder och ben utan andra avvikelser. Normala föräldrar, förekomst hos män och kvinnor och frekvent släktskap talade för autosomal recessiv nedärvning.

Hopsu-Havu och Jansen (1973) rapporterade en finsk familj där 4 av 10 barn hade fullständig avsaknad av finger- och tånaglar sedan födseln. Undersökningen av den 42-åriga kvinnliga proband visade att nagelbädden fanns i alla fingrar och tår, men det fanns inga riktiga naglar; en rudimentär bräcklig nagelplatta kunde ses i endast 2 av fingrarna. Den undersökta kvinnan var en av ett par icke-identiska tvillingar, och hennes tvillingsyster hade en annan kroppsbyggnad och normala naglar. Hår, tänder och ben var normala hos de drabbade syskonen, och familjemedlemmarna hade inga andra anomalier. Familjen hade bott i hundratals år på en isolerad liten ö utanför den finska kusten, och det lokala kyrkobokföringen avslöjade att båda de icke drabbade föräldrarna var ättlingar till en präst från 1600-talet.

Al Hawsawi et al. (2002) beskrev en 27-årig man, född av första kusinföräldrar, som hade avsaknad av alla naglar på fingrar och tår. Hans tänder och hår var normala och han hade inga betydande hudförändringar. Röntgenbilder av händer och fötter visade förekomst av terminal phalangealben. Författarna noterade att anonychia simplex, som diagnostiserades hos deras patient, måste särskiljas från anonychia som är associerad med frånvarande eller hypoplastiska distala falanger (106995).

Ozdemir et al. (2004) rapporterade 7-åriga monozygota tvillingflickor som hade frånvarande naglar från födseln. Fysisk undersökning visade att de saknade alla finger- och tånaglar, men var i övrigt friska med normal intelligens. Röntgenbilder av händer och fötter visade normala strukturer utan dysplasi eller hypoplasi. Det fanns ingen familjehistoria av anonyxi, vilket tyder på en sporadisk mutation.

Nonsyndromic congenital nail disorder-4 är en autosomalt recessiv sjukdom (Blaydon et al., 2006).

I 8 familjer med anonychia eller hyponychia congenita, inklusive den familj som studerades av Hopsu-Havu och Jansen (1973), fastställde Blaydon et al (2006) koppling till 20p13. Bergmann et al. (2006) påvisade koppling av isolerad total medfödd anonychia till samma region i en stor icke-konsanguin tysk familj där det fanns 4 drabbade och 5 opåverkade individer.

Blaydon et al. (2006) identifierade homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer i RSPO4-genen i 8 drabbade familjer. Rspo4-uttrycket var specifikt lokaliserat till utvecklande spikmesen hos musen vid embryonal dag 15,5, vilket tyder på en avgörande roll i spikens morfogenes.

I drabbade medlemmar av en stor tysk familj utan blodsutgjord familj med isolerad total medfödd anonymi som kartläggs på kromosom 20p13 identifierade Bergmann et al. (2006) sammansatt heterozygositet för mutationer i RSPO4-genen, en ramförskjutning och en icke-konservativ missense-mutation i exon 2 som påverkar den mycket konserverade första furinliknande cysteinrika domänen. RSPO4 är en medlem av R-spondin-familjen av sekretade proteiner som spelar en viktig roll i aktiveringen av Wnt (se 164820)/beta-katenin (se 116806)-signalvägen. Wnt-signalering är evolutionärt bevarad och spelar en central roll i embryonal utveckling, tillväxtreglering av flera vävnader och cancerutveckling. Fynden lade till bevis som tyder på att mesenkymal-epitelinteraktioner är avgörande för nagelutvecklingen och placerade anonyxi på den växande listan över medfödda missbildningssyndrom som orsakas av defekter i Wnt-signalvägen. Bergmann et al. (2006) konstaterade att detta tydligen var den första genen som visat sig vara ansvarig för en isolerad, icke-syndromisk nagelstörning.

Bruchle et al. (2008) studerade 2 obesläktade familjer med turkiskt respektive kazakiskt ursprung med medfödd icke syndromisk anonyxi. Haplotypsanalys var förenlig med koppling till RSPO4-genen på 20q13, och sekvensering avslöjade homozygositet för en nonsensmutation (Q101X; 610573.0006) och en missense-mutation (R64C; 610573.0007) hos drabbade medlemmar i den kazakiska respektive turkiska familjen. De drabbade individerna hade fullständig avsaknad av finger- och tånaglar; huden i området för de frånvarande naglarna var normal, och nagelbädd, nagelmatris och veck fanns på alla fingrar och tår hos de undersökta patienterna.

I drabbade medlemmar av en stor pakistansk släkt med samma släktskap som segregerade en autosomalt recessiv form av icke-syndromisk anonyki med bevis för koppling till RSPO4-lokuset, identifierade Chisti et al. (2008) homozygotitet för en missense-mutation i RSPO4-genen (G67R; 610573.0008). Drabbade individer hade fullständig avsaknad av finger- och tånaglar, med normal hud i området för de frånvarande naglarna och nagelbädd och nagelmatris närvarande i alla fingrar och tår; heterozygota bärare hade normala naglar.