TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että autosomaalinen resessiivinen ei-syndroomaattinen synnynnäinen kynsihäiriö-4 (NDNC4) voi johtua homotsygoottisesta tai yhdistyneestä heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 20p13 sijaitsevassa R-spondiini-4-geenissä (RSPO4; 610573).

Congenital anonychia määritellään kynsien ja varpaankynsien puuttumiseksi. Anonykia ja sen lievempi fenotyyppinen muunnos, hyponykia, esiintyvät yleensä geneettisten oireyhtymien piirteenä yhdessä merkittävien luusto- ja raajapoikkeavuuksien kanssa. Yksittäinen ei-syndroomaattinen synnynnäinen anonykia/hyponykia on harvinainen ilmiö, joka yleensä periytyy autosomaalisesti resessiivisesti ja ilmenee vaihtelevasti jopa saman perheen sisällä. Havaitut kynsien fenotyypit vaihtelevat kynnen puuttumisesta kynsikentän puuttumiseen ja pienentyneeseen kynsikenttään, jossa kynsi puuttuu tai on alkeellinen (yhteenveto Bruchle et al., 2008). Tästä kynsihäiriön muodosta käytetään tässä nimitystä ei-syndroomaattinen synnynnäinen kynsihäiriö-4 (NDNC4).

Luettelo muista ei-syndroomaattisista synnynnäisistä kynsihäiriöistä ja keskustelu geneettisestä heterogeenisyydestä, ks. kohta NDNC1 (161050).

Littmanin ja Levinin (1964) raportoivat 66- vuotiaasta naisesta, jolla todettiin synnynnäinen 7 kynnen puuttuminen ilman muita poikkeavuuksia. Hänen kyntensä olivat normaalit peukaloissa ja vasemmassa viidennessä sormessa, mutta puuttuivat muista sormista, joissa oli vain alkeelliset matriisit eikä mitään kynsiä muistuttavaa ollut potilaan mukaan koskaan ollut. Varpaankynnet olivat normaalit. Phalangit ja patellaluut olivat tunnusteltaessa normaalit, ja röntgentutkimuksessa rintakehän, selkärangan ja lantion luiset rakenteet olivat normaalit. Itä-Saksassa asuvalta 60-vuotiaalta veljeltä puuttui kuulemma 8 sormenkynttä, joiden kynnenaluset muistuttivat koehenkilön kynnenalusia, ja hänellä oli normaalit peukalo- ja varpaankynnet. Hän oli viimeaikaisen kirjeenvaihdon perusteella hyvässä kunnossa, eikä hänellä ollut muita tunnettuja poikkeavuuksia. Perheessä oli 19 muuta sairastumatonta perheenjäsentä, heidän vanhempansa mukaan lukien, mikä viittaa siihen, että periytyminen on autosomaalinen resessiivinen ominaisuus.

Mahloudji ja Amidi (1971) kuvasivat iranilaisen sukutaulun, jossa oli kolmen sukupolven aikana seitsemän sairastunutta henkilöä, joilla puuttuivat kaikki kynnet ja varpaankynnet. Tutkituilla kahdella sairastuneella perheenjäsenellä oli normaalit hiukset, hampaat ja luut ilman muita poikkeavuuksia. Normaalit vanhemmat, esiintyminen miehillä ja naisilla sekä usein esiintyvä sukulaisuus puhuivat autosomaalisen resessiivisen periytymisen puolesta.

Hopsu-Havu ja Jansen (1973) raportoivat suomalaisesta perheestä, jossa neljällä lapsella kymmenestä oli syntymästä lähtien täydellinen kynsien ja varpaankynsien puuttuminen. 42-vuotiaan naispuolisen koehenkilön tutkimuksessa kävi ilmi, että kynsipohja oli kaikissa sormissa ja varpaissa, mutta varsinaisia kynsiä ei ollut; vain kahdessa sormessa näkyi alkeellinen hauras kynsilaatta. Koehenkilö oli yksi ei-identtisistä kaksosista, ja hänen kaksoissisarellaan oli erilainen ruumiinrakenne ja normaalit kynnet. Hiukset, hampaat ja luut olivat normaalit sairastuneilla sisaruksilla, eikä perheenjäsenillä ollut muita poikkeavuuksia. Perhe oli asunut satoja vuosia eristyneellä pienellä saarella Suomen rannikolla, ja paikallisesta kirkonkirjasta kävi ilmi, että molemmat sairastumattomat vanhemmat olivat 1600-luvun papin jälkeläisiä.

Al Hawsawi ym. (2002) kuvasivat 27-vuotiaan miehen, joka oli syntynyt ensiserkun vanhemmille ja jolla puuttuivat kaikki sormien ja varpaiden kynnet. Hampaat ja hiukset olivat normaalit, eikä hänellä ollut merkittäviä ihomuutoksia. Käsien ja jalkojen röntgenkuvassa näkyi päätefalangeaaliluut. Kirjoittajat totesivat, että anonychia simplex, jollainen heidän potilaallaan todettiin, on erotettava anonykiasta, johon liittyy puuttuvat tai hypoplastiset distaaliset falangit (106995).

Ozdemir ym. (2004) raportoivat 7-vuotiaista monotsygoottisista kaksostytöistä, joilla oli syntymästä lähtien puuttuvat kynnet. Fyysinen tutkimus osoitti, että heiltä puuttuivat kaikki kynnet ja varpaankynnet, mutta he olivat muuten terveitä ja älykkyydeltään normaaleja. Käsien ja jalkojen röntgenkuvat osoittivat normaaleja rakenteita ilman dysplasiaa tai hypoplasiaa. Anonykiasta ei ollut suvussa tietoa, mikä viittaa sporadiseen mutaatioon.

Nonsyndroomaattinen synnynnäinen kynsihäiriö-4 on autosomaalinen resessiivinen sairaus (Blaydon ym., 2006).

Kahdeksassa perheessä, joissa esiintyi anonychia tai hyponychia congenita, mukaan lukien Hopsu-Havun ja Jansenin (1973) tutkimassa perheessä, Blaydon ym. (2006) määrittivät linkittymisen 20p13:een. Bergmann ja muut (2006) osoittivat, että eristetty täydellinen synnynnäinen anonykia linkittyy samalle alueelle suuressa saksalaisessa perheessä, joka ei ollut verenperintösukuinen ja jossa oli neljä sairastunutta ja viisi sairastumatonta henkilöä.

Blaydon ym. (2006) havaitsivat homotsygoottisia tai yhdistelmäheterotsygoottisia mutaatioita RSPO4-geenissä kahdeksassa sairastuneessa perheessä. Rspo4:n ilmentyminen lokalisoitui spesifisesti hiiren kehittyvään kynnen mesenkyymiin alkiopäivänä 15,5, mikä viittaa ratkaisevaan rooliin kynnen morfogeneesissä.

Bergmann et al. (2006) havaitsivat RSPO4-geenin mutaatioiden yhdistelmäheterotsygoottiuden, frameshift-mutaation ja ei-konservatiivisen missense-mutaation eksonissa 2, jotka vaikuttavat erittäin konservoituneeseen ensimmäiseen furiinin kaltaiseen kysteiinirikkaaseen domeeniin. RSPO4 kuuluu erittyvien proteiinien R-spondiiniperheeseen, jolla on merkittävä rooli Wnt (ks. 164820)/beeta-kateniini (ks. 116806) -signalointireitin aktivoinnissa. Wnt-signalointi on evolutiivisesti konservoitunut, ja sillä on keskeinen rooli alkionkehityksessä, useiden kudosten kasvun säätelyssä ja syövän kehityksessä. Löydökset täydensivät näyttöä siitä, että mesenkymaaliset ja epiteeliperäiset vuorovaikutussuhteet ovat ratkaisevia kynsien kehityksessä, ja lisäsivät anonykiat Wnt-signalointireitin vioista johtuvien synnynnäisten epämuodostumaoireyhtymien kasvavaan luetteloon. Bergmann ja muut (2006) totesivat, että tämä oli ilmeisesti ensimmäinen geeni, jonka osoitettiin olevan vastuussa eristetystä, ei-syndroomaattisesta kynsihäiriöstä.

Bruchle ym. (2008) tutkivat kahta toisiinsa liittymätöntä turkkilaista ja kazakstanilaista alkuperää olevaa perhettä, joilla oli synnynnäinen ei-syndroomaattinen anonykia. Haaplotyyppianalyysi oli yhteensopiva linkityksen kanssa RSPO4-geeniin 20q13:ssa, ja sekvensointi osoitti, että kazakstanilaisen ja turkkilaisen perheen sairastuneilla jäsenillä oli homotsygootti nonsense-mutaatio (Q101X; 610573.0006) ja missense-mutaatio (R64C; 610573.0007). Sairastuneilla henkilöillä oli täydellinen kynsien ja varpaankynsien puuttuminen; iho puuttuvien kynsien alueella oli normaali, ja kynsivuode, kynsimatriisi ja -taitos olivat läsnä kaikissa tutkittujen potilaiden sormissa ja varpaissa.

Chisti ym. (2008) havaitsivat RSPO4-geenin missense-mutaation (G67R; 610573.0008) homotsygoottiuden RSPO4-geenissä (G67R; 610573.0008) sellaisen suuren pakistanilaisen sukulaisperheen sairastuneissa jäsenissä, jossa esiintyi autosomaalinen resessiivinen ei-syndroomaalinen synnynnäinen anonykia, jonka kytkeytyminen RSPO4-paikkakuntakohtaan oli osoitettu. Sairastuneilla henkilöillä oli täydellinen kynsien ja varpaankynsien puuttuminen, ja iho oli normaali puuttuvien kynsien alueella, ja kynsipohja ja kynsimatriisi esiintyivät kaikissa sormissa ja varpaissa; heterotsygoottisilla kantajilla kynnet olivat normaalit.