TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el trastorno congénito autosómico recesivo no sindrómico de las uñas-4 (NDNC4) puede ser causado por una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen R-spondin-4 (RSPO4; 610573) en el cromosoma 20p13.

La anoniquia congénita se define como la ausencia de uñas de manos y pies. La anoniquia y su variante fenotípica más leve, la hiponiquia, suelen aparecer como una característica de síndromes genéticos, en asociación con importantes anomalías esqueléticas y de las extremidades. La anoniquia/hiponiquia congénita no sindrómica aislada es una entidad rara que suele seguir una herencia autosómica recesiva con una expresión variable, incluso dentro de una misma familia. Los fenotipos ungueales observados van desde la ausencia de campo ungueal hasta un campo ungueal de tamaño reducido con una uña ausente o rudimentaria (resumen de Bruchle et al., 2008). Esta forma de trastorno ungueal se denomina aquí trastorno ungueal congénito no sindrómico-4 (NDNC4).

Para una lista de otros trastornos ungueales congénitos no sindrómicos y una discusión de la heterogeneidad genética, véase NDNC1 (161050).

Littman y Levin (1964) informaron de una mujer de 66 años que tenía ausencia congénita de 7 uñas de las manos sin ninguna otra anomalía. Sus uñas eran normales en los pulgares y en el quinto dígito izquierdo, pero estaban ausentes en los otros dedos, que sólo tenían matrices rudimentarias y nada parecido a las uñas había estado presente, según la paciente. Las uñas de los pies eran normales. Las falanges y las rótulas eran normales a la palpación, y las estructuras óseas del tórax, la columna vertebral y la pelvis eran normales en el examen radiográfico. Un hermano de 60 años de edad que vivía en Alemania del Este dijo que carecía de 8 uñas, con lechos ungueales parecidos a los del probando, y que tenía uñas del pulgar y del pie normales. Según la correspondencia reciente, gozaba de buena salud y no tenía otras anomalías conocidas. Había otros 19 miembros de la familia no afectados, incluidos sus padres, lo que sugiere que la herencia es un rasgo autosómico recesivo.

Mahloudji y Amidi (1971) describieron un pedigrí consanguíneo iraní en el que había 7 individuos afectados a lo largo de 3 generaciones que tenían ausencia de todas las uñas de las manos y de los pies. Los 2 miembros de la familia afectados que fueron examinados tenían el pelo, los dientes y los huesos normales, sin otras anomalías. Los padres normales, la ocurrencia en hombres y mujeres, y la consanguinidad frecuente favorecieron la herencia autosómica recesiva.

Hopsu-Havu y Jansen (1973) informaron de una familia finlandesa en la que 4 de 10 niños tenían ausencia completa de uñas de manos y pies desde el nacimiento. El examen de la mujer probanda de 42 años mostró que el lecho ungueal estaba presente en todos los dedos de las manos y de los pies, pero no había uñas propiamente dichas; sólo se podía ver una placa ungueal rudimentaria y frágil en 2 de los dedos. La probanda era 1 de una pareja de gemelos no idénticos, y su hermana gemela tenía una complexión corporal diferente y uñas normales. El pelo, los dientes y los huesos eran normales en los hermanos afectados, y los miembros de la familia no presentaban otras anomalías. La familia había vivido durante cientos de años en una pequeña isla aislada de la costa finlandesa, y el registro de la iglesia local revelaba que ambos padres no afectados eran descendientes de un clérigo del siglo XVII.

Al Hawsawi et al. (2002) describieron a un hombre de 27 años, nacido de padres primos, que tenía ausencia de todas las uñas de los dedos de las manos y los pies. Sus dientes y su pelo eran normales, y no tenía lesiones cutáneas importantes. Las radiografías de las manos y los pies mostraban la presencia de huesos falángicos terminales. Los autores señalaron que la anoniquia simple, como se diagnosticó en su paciente, debe diferenciarse de la anoniquia que se asocia con falanges distales ausentes o hipoplásicas (106995).

Ozdemir et al. (2004) informaron de niñas gemelas monocigóticas de 7 años de edad que tenían ausencia de uñas desde el nacimiento. El examen físico reveló que carecían de todas las uñas de las manos y de los pies, pero por lo demás estaban sanas y tenían una inteligencia normal. Las radiografías de manos y pies mostraban estructuras normales sin displasia ni hipoplasia. No había antecedentes familiares de anoniquia, lo que sugiere una mutación esporádica.

El trastorno ungueal congénito no sindrómico-4 es un trastorno autosómico recesivo (Blaydon et al., 2006).

En 8 familias con anoniquia o hiponiquia congénita, incluida la familia estudiada por Hopsu-Havu y Jansen (1973), Blaydon et al. (2006) determinaron la vinculación a 20p13. Bergmann et al. (2006) demostraron la vinculación de la anoniquia congénita total aislada a la misma región en una gran familia alemana no consanguínea en la que había 4 individuos afectados y 5 no afectados.

Blaydon et al. (2006) identificaron mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en el gen RSPO4 en 8 familias afectadas. La expresión de Rspo4 se localizó específicamente en el mesénquima de la uña del ratón en desarrollo en el día embrionario 15,5, lo que sugiere un papel crucial en la morfogénesis de la uña.

En los miembros afectados de una gran familia alemana no consanguínea con anoniquia congénita total aislada, que se asigna al cromosoma 20p13, Bergmann et al. (2006) identificaron heterocigosidad compuesta para mutaciones en el gen RSPO4, un desplazamiento del marco de referencia y una mutación sin sentido no conservadora en el exón 2 que afecta al primer dominio rico en cisteína similar a la furina altamente conservado. RSPO4 es un miembro de la familia de proteínas secretadas R-espondina que juega un papel importante en la activación de la vía de señalización Wnt (ver 164820)/beta-catenina (ver 116806). La señalización Wnt está conservada evolutivamente y desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario, la regulación del crecimiento de múltiples tejidos y el desarrollo del cáncer. Los hallazgos se suman a las pruebas que indican que las interacciones mesenquimales-epiteliales son cruciales en el desarrollo de las uñas y sitúan la anoniquia en la creciente lista de síndromes de malformación congénita causados por defectos en la vía de señalización Wnt. Bergmann et al. (2006) afirmaron que, al parecer, éste fue el primer gen que se demostró que era responsable de un trastorno ungueal aislado y no sindrómico.

Bruchle et al. (2008) estudiaron dos familias no relacionadas de origen turco y kazajo, respectivamente, con anoniquia congénita no sindrómica. El análisis del haplotipo fue compatible con la vinculación al gen RSPO4 en 20q13, y la secuenciación reveló homocigosidad para una mutación sin sentido (Q101X; 610573.0006) y una mutación sin sentido (R64C; 610573.0007) en los miembros afectados de la familia kazaja y turca, respectivamente. Los individuos afectados presentaban ausencia completa de uñas de las manos y los pies; la piel en la región de las uñas ausentes era normal, y el lecho ungueal, la matriz ungueal y el pliegue estaban presentes en todos los dedos de las manos y los pies de los pacientes examinados.

En miembros afectados de una gran familia pakistaní consanguínea que segregaba una forma autosómica recesiva de anoniquia no sindrómica con evidencia de vinculación al locus RSPO4, Chisti et al. (2008) identificaron homocigosidad para una mutación sin sentido en el gen RSPO4 (G67R; 610573.0008). Los individuos afectados presentaban ausencia completa de uñas de las manos y los pies, con piel normal en la región de las uñas ausentes y lecho ungueal y matriz ungueal presentes en todos los dedos de las manos y los pies; los portadores heterocigotos tenían uñas normales.