TEXT

Se folosește un semn de număr (#) cu această intrare din cauza dovezilor că tulburarea congenitală autosomal recesivă nesindromică a unghiilor-4 (NDNC4) poate fi cauzată de mutația homozigotă sau heterozigotă compusă în gena R-spondină-4 (RSPO4; 610573) de pe cromozomul 20p13.

Anonichia congenitală este definită ca absența unghiilor de la mâini și de la picioare. Anonichia și varianta sa fenotipică mai ușoară, hiponichia, apar de obicei ca o caracteristică a sindroamelor genetice, în asociere cu anomalii semnificative ale scheletului și membrelor. Anonichia/hiponichia congenitală izolată nesindromică este o entitate rară, care urmează de obicei o moștenire autosomal recesivă cu o expresie variabilă, chiar și în cadrul unei anumite familii. Fenotipurile unghiale observate variază de la absența câmpului unghial până la un câmp unghial de dimensiuni reduse cu o unghie absentă sau rudimentară (rezumat de Bruchle et al., 2008). Această formă de tulburare a unghiilor este denumită aici tulburare congenitală nesindromică a unghiilor-4 (NDNC4).

Pentru o listă a altor afecțiuni congenitale nonsindromice ale unghiilor și o discuție despre eterogenitatea genetică, vezi NDNC1 (161050).

Littman și Levin (1964) au raportat o femeie în vârstă de 66 de ani care avea absența congenitală a 7 unghii de la degete fără alte anomalii. Unghiile ei erau normale la nivelul degetelor mari și al cincilea deget stâng, dar absente la celelalte degete, care aveau doar matrici rudimentare și nimic care să semene cu unghiile nu fusese prezent vreodată, conform pacientei. Unghiile de la picioare erau normale. Falangele și rotulele erau normale la palpare, iar structurile osoase ale toracelui, coloanei vertebrale și pelvisului erau normale la examinarea radiografică. Un frate în vârstă de 60 de ani, care locuia în Germania de Est, a declarat că nu avea 8 unghii de la mâini și de la picioare, cu paturi unghiale asemănătoare cu cele ale probandului, și că avea unghiile de la degetele de la mâini și de la picioare normale. Acesta avea o stare de sănătate bună pe baza corespondenței recente și nu avea alte anomalii cunoscute. Existau alți 19 membri ai familiei care nu erau afectați, inclusiv părinții lor, ceea ce sugerează că moștenirea este o trăsătură autozomal recesivă.

Mahloudji și Amidi (1971) au descris un pedigree iranian consangvin în care au existat 7 indivizi afectați de-a lungul a 3 generații care au avut absența tuturor unghiilor de la mâini și de la picioare. Cei 2 membri de familie afectați care au fost examinați aveau păr, dinți și oase normale, fără alte anomalii. Părinții normali, apariția la bărbați și femei și consangvinitatea frecventă au favorizat moștenirea autosomal recesivă.

Hopsu-Havu și Jansen (1973) au raportat o familie finlandeză în care 4 din 10 copii au avut absența completă a unghiilor de la mâini și de la picioare de la naștere. Examinarea femeii probandă în vârstă de 42 de ani a arătat că patul unghial era prezent la toate degetele de la mâini și de la picioare, dar nu existau unghii propriu-zise; o placă unghială rudimentară fragilă putea fi observată doar la 2 dintre degete. Probanda făcea parte dintr-o pereche de gemeni neidentici, iar sora ei geamănă avea o constituție corporală diferită și unghii normale. Părul, dinții și oasele erau normale la frații afectați, iar membrii familiei nu prezentau alte anomalii. Familia trăia de sute de ani pe o mică insulă izolată în largul coastei finlandeze, iar registrul bisericii locale a arătat că ambii părinți neafectați erau descendenți ai unui cleric din secolul al XVII-lea.

Al Hawsawi et al. (2002) au descris un bărbat în vârstă de 27 de ani, născut din părinți veritabili, care avea absența tuturor unghiilor de la degetele de la mâini și de la picioare. Dinții și părul său erau normale și nu avea leziuni cutanate semnificative. Radiografia mâinilor și picioarelor a arătat prezența oaselor falangiene terminale. Autorii au remarcat că anonichia simplex, așa cum a fost diagnosticată la pacientul lor, trebuie diferențiată de anonichia care este asociată cu falangele distale absente sau hipoplastice (106995).

Ozdemir et al. (2004) au raportat fetițe gemene monozigote în vârstă de 7 ani care au avut unghii absente de la naștere. Examinarea fizică a arătat că le lipseau toate unghiile de la mâini și de la picioare, dar în rest erau sănătoase și aveau o inteligență normală. Radiografiile mâinilor și picioarelor au arătat structuri normale, fără displazie sau hipoplazie. Nu existau antecedente familiale de anonichie, sugerând o mutație sporadică.

Dezordinea congenitală neonatală a unghiilor-4 este o tulburare autosomal recesivă (Blaydon et al., 2006).

În 8 familii cu anonichie sau hiponichie congenitală, inclusiv familia studiată de Hopsu-Havu și Jansen (1973), Blaydon et al. (2006) au determinat legătura cu 20p13. Bergmann et al. (2006) au demonstrat legătura dintre anonichia congenitală totală izolată și aceeași regiune într-o mare familie germană neconsangvină în care existau 4 persoane afectate și 5 persoane neafectate.

Blaydon et al. (2006) au identificat mutații homozigote sau heterozigote compuse în gena RSPO4 în 8 familii afectate. Expresia Rspo4 a fost localizată în mod specific în mezenchimul unghiei de șoarece în curs de dezvoltare în ziua embrionară 15,5, sugerând un rol crucial în morfogeneza unghiei.

În membrii afectați ai unei mari familii germane neconsangvinizate cu anonichie congenitală totală izolată, cartografiată pe cromozomul 20p13, Bergmann et al. (2006) au identificat heterozigozitatea compusă pentru mutații în gena RSPO4, o mutație de tip frameshift și o mutație de tip missense neconservativă în exonul 2 care afectează primul domeniu bogat în cisteină de tip furină, foarte conservat. RSPO4 este un membru al familiei de proteine secretate R-spondină care joacă un rol major în activarea căii de semnalizare Wnt (a se vedea 164820)/beta-catenină (a se vedea 116806). Semnalarea Wnt este conservată din punct de vedere evolutiv și joacă un rol esențial în dezvoltarea embrionară, în reglarea creșterii mai multor țesuturi și în dezvoltarea cancerului. Descoperirile s-au adăugat la dovezile care indică faptul că interacțiunile mezenchimal-epiteliale sunt cruciale în dezvoltarea unghiilor și au pus anonia pe lista tot mai mare a sindroamelor de malformații congenitale cauzate de defecte ale căii de semnalizare Wnt. Bergmann et al. (2006) au afirmat că aceasta a fost, aparent, prima genă care s-a dovedit a fi responsabilă pentru o tulburare izolată, nesindromică a unghiilor.

Bruchle et al. (2008) au studiat 2 familii neînrudite de origine turcă și, respectiv, kazahă, cu anonichie congenitală nesindromică. Analiza haplotipurilor a fost compatibilă cu legătura cu gena RSPO4 de pe 20q13, iar secvențierea a evidențiat homozigozitatea pentru o mutație fără sens (Q101X; 610573.0006) și o mutație cu sens greșit (R64C; 610573.0007) la membrii afectați din familia kazahă și, respectiv, turcă. Indivizii afectați prezentau absența completă a unghiilor de la mâini și de la picioare; pielea din regiunea unghiilor absente era normală,iar patul unghial, matricea unghiei și pliul erau prezente la toate degetele de la mâini și de la picioare ale pacienților examinați.

La membrii afectați ai unei mari familii pakistaneze consangvinizate care segregau o formă autozomal recesivă de anonichie nesindromică cu dovezi de legătură cu locusul RSPO4, Chisti et al. (2008) au identificat omozigozitatea pentru o mutație missense în gena RSPO4 (G67R; 610573.0008). Indivizii afectați prezentau absența completă a unghiilor de la mâini și de la picioare, cu piele normală în regiunea unghiilor absente și cu patul unghial și matricea unghiei prezente la toate degetele de la mâini și de la picioare; purtătorii heterozigoți aveau unghii normale.