TEKST

Et taltegn (#) anvendes sammen med denne post på grund af beviser for, at autosomal recessiv nonsyndromisk medfødt negleforstyrrelse-4 (NDNC4) kan forårsages af homozygot eller sammensat heterozygot mutation i R-spondin-4-genet (RSPO4; 610573) på kromosom 20p13.

Kongenital anonychia er defineret som fravær af finger- og tånegle. Anonychia og dens mildere fænotypiske variant, hyponychia, forekommer normalt som et træk ved genetiske syndromer i forbindelse med betydelige skelet- og lemmeanomalier. Isoleret ikke-syndromisk medfødt anonychia/hyponychia er en sjælden enhed, der normalt følger autosomal recessiv arvelighed med varierende udtryk, selv inden for en given familie. De observerede neglefænotyper varierer fra intet neglefelt til et neglefelt af reduceret størrelse med en fraværende eller rudimentær negl (sammenfatning af Bruchle et al., 2008). Denne form for negleforstyrrelse betegnes her som nonsyndromisk medfødt negleforstyrrelse-4 (NDNC4).

For en liste over andre ikke-syndromiske medfødte negleforstyrrelser og en diskussion af genetisk heterogenitet, se NDNC1 (161050).

Littman og Levin (1964) rapporterede om en 66-årig kvinde, der havde medfødt fravær af 7 fingernegle uden andre anomalier. Hendes negle var normale i tommelfingrene og venstre femte finger, men fraværende i de andre fingre, som kun havde rudimentære matricer, og der havde ifølge patienten aldrig været noget, der lignede negle, til stede. Hendes tånegle var normale. Phalanges og patellae var normale ved palpation, og knoglestrukturerne i thorax, rygsøjle og bækken var normale ved røntgenundersøgelse. En 60-årig bror, der boede i Østtyskland, skulle mangle 8 fingernegle, med neglebunde, der lignede probandens, og have normale tommelfingernegle og tånegle. Han var ved godt helbred ifølge den seneste korrespondance og havde ingen andre kendte anomalier. Der var 19 andre uberørte familiemedlemmer, herunder deres forældre, hvilket tyder på, at arven er et autosomalt recessivt træk.

Mahloudji og Amidi (1971) beskrev en consanguin iransk stamtavle, hvor der var 7 berørte individer over 3 generationer, som havde fravær af alle fingernegle og tånegle. De 2 berørte familiemedlemmer, som blev undersøgt, havde normalt hår, tænder og knogler uden andre anomalier. Normale forældre, forekomst hos mænd og kvinder og hyppig consanguinitet favoriserede autosomal recessiv arvelighed.

Hopsu-Havu og Jansen (1973) rapporterede om en finsk familie, hvor 4 ud af 10 børn havde fuldstændig fravær af fingernegle og tånegle siden fødslen. Undersøgelse af den 42-årige kvindelige proband viste, at neglebækkenet var til stede i alle fingre og tæer, men der var ingen egentlige negle; en rudimentær skrøbelig negleplade kunne kun ses i 2 af fingrene. Forsøgspersonen var den ene af et par ikke-identiske tvillinger, og hendes tvillingesøster havde en anden kropsbygning og normale negle. Hår, tænder og knogler var normale hos de berørte søskende, og familiemedlemmerne havde ingen andre anomalier. Familien havde i flere hundrede år boet på en isoleret lille ø ud for den finske kyst, og den lokale kirkebog afslørede, at begge ikke-smittede forældre var efterkommere af en præst fra det 17. århundrede.

Al Hawsawi et al. (2002) beskrev en 27-årig mand, født af førstefætterforældre, som havde fravær af alle negle på fingre og tæer. Hans tænder og hår var normale, og han havde ingen væsentlige hudlæsioner. Røntgenbilleder af hænder og fødder viste tilstedeværelse af terminale phalangeale knogler. Forfatterne bemærkede, at anonychia simplex, som diagnosticeret hos deres patient, skal adskilles fra anonychia, der er forbundet med fraværende eller hypoplastiske distale phalanges (106995).

Ozdemir et al. (2004) rapporterede om 7-årige enæggede tvillingepiger, som havde fraværende negle fra fødslen. Fysisk undersøgelse viste, at de manglede alle finger- og tånegle, men var ellers sunde og raske med normal intelligens. Røntgenbilleder af hænder og fødder viste normale strukturer uden dysplasi eller hypoplasi. Der var ingen familiehistorie af anonychia, hvilket tyder på en sporadisk mutation.

Nonsyndromisk medfødt negleforstyrrelse-4 er en autosomalt recessiv lidelse (Blaydon et al., 2006).

I 8 familier med anonychia eller hyponychia congenita, herunder den familie, der blev undersøgt af Hopsu-Havu og Jansen (1973), bestemte Blaydon et al. (2006) linkage til 20p13. Bergmann et al. (2006) påviste linkage af isoleret total kongenitalt medfødt anonychia til samme region i en stor ikke-konsanguin tysk familie, hvor der var 4 berørte og 5 ikke berørte individer.

Blaydon et al. (2006) identificerede homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i RSPO4-genet i 8 berørte familier. Rspo4-ekspression blev specifikt lokaliseret til muses neglemesenchym under udvikling på embryonaldag 15,5, hvilket tyder på en afgørende rolle i neglemorfogenese.

I berørte medlemmer af en stor ikke-konsanguin tysk familie med isoleret total medfødt anonymi, der er kortlagt på kromosom 20p13, identificerede Bergmann et al. (2006) sammensat heterozygotiskhed for mutationer i RSPO4-genet, en frameshift- og en ikke-konserverende missense-mutation i exon 2, der påvirker det meget konserverede første furinlignende cystein-rige domæne. RSPO4 er et medlem af R-spondin-familien af sekretede proteiner, der spiller en vigtig rolle i aktiveringen af Wnt (se 164820)/beta-catenin (se 116806)-signalvejen. Wnt-signalering er evolutionært bevaret og spiller en central rolle i den embryonale udvikling, vækstregulering af flere væv og kræftudvikling. Resultaterne føjer sig til de beviser, der viser, at mesenkymal-epithel-interaktioner er afgørende for negleudviklingen, og sætter anonychia på den voksende liste over medfødte misdannelsessyndromer forårsaget af defekter i Wnt-signalvejen. Bergmann et al. (2006) erklærede, at dette tilsyneladende var det første gen, der viste sig at være ansvarlig for en isoleret, ikke-syndromisk negleforstyrrelse.

Bruchle et al. (2008) undersøgte 2 ubeslægtede familier af henholdsvis tyrkisk og kasakhisk oprindelse med medfødt ikke-syndromisk anonychia. Haplotypeanalyse var forenelig med linkage til RSPO4-genet på 20q13, og sekventering afslørede homozygotitet for en nonsense-mutation (Q101X; 610573.0006) og en missense-mutation (R64C; 610573.0007) hos de berørte medlemmer af henholdsvis den kasakhiske og den tyrkiske familie. De berørte personer havde fuldstændig fravær af fingernegle og tånegle; huden i området med de manglende negle var normal, og neglebæltet, neglematrixen og -folden var til stede på alle fingre og tæer hos de undersøgte patienter.

I berørte medlemmer af en stor consanguin pakistansk familie, der segregerede en autosomal recessiv form af ikke-syndromisk anonychia med bevis for linkage til RSPO4-lokus, identificerede Chisti et al. (2008) homozygotitet for en missense-mutation i RSPO4-genet (G67R; 610573.0008). De ramte personer havde fuldstændig fravær af finger- og tånegle, med normal hud i området for de fraværende negle og neglebånd og neglematrix til stede i alle fingre og tæer; heterozygote bærere havde normale negle.