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Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a desordem autossômica recessiva não sindrômica congênita4 (NDNC4) pode ser causada por mutação homozigotos ou heterozigotos compostos no gene R-spondina-4 (RSPO4; 610573) no cromossomo 20p13.

Anoníquia congênita é definida como a ausência de unhas das mãos e unhas dos pés. A anoníquia e sua variante fenotípica mais leve, a hiponíquia, geralmente ocorre como uma característica das síndromes genéticas, em associação com anomalias significativas do esqueleto e dos membros. A anoníquia/hiponíquia congênita isolada não sindrômica é uma entidade rara que geralmente segue uma herança autossômica recessiva com expressão variável, mesmo dentro de uma determinada família. Os fenótipos das unhas observados variam desde a ausência de campo de unhas até um campo de unhas de tamanho reduzido com uma unha ausente ou rudimentar (resumo de Bruchle et al., 2008). Esta forma de distúrbio ungueal é aqui referida como distúrbio ungueal congénito não sindrómico-4 (NDNC4).

Para uma lista de outros distúrbios congênitos não sindrômicos das unhas e uma discussão da heterogeneidade genética, ver NDNC1 (161050).

Littman e Levin (1964) relataram uma mulher de 66 anos que tinha ausência congênita de 7 unhas sem quaisquer outras anomalias. Suas unhas estavam normais nos polegares e o quinto dígito esquerdo, mas ausentes nos outros dedos, que tinham apenas matrizes rudimentares e nada parecido com unhas jamais havia estado presente, de acordo com a paciente. As unhas dos pés dela estavam normais. Falanges e patelas eram normais à palpação e as estruturas ósseas do tórax, coluna e pélvis eram normais ao exame radiográfico. Um irmão de 60 anos, que vivia na Alemanha Oriental, tinha 8 unhas, com leitos de unhas parecidas com as da sonda, e unhas dos pés e miniaturas normais. Ele estava de boa saúde com base em correspondência recente e não tinha outras anomalias conhecidas. Havia 19 outros membros da família não afetados, incluindo seus pais, sugerindo herança como um traço autossômico recessivo.

Mahloudji e Amidi (1971) descreveram um pedigree iraniano consanguíneo no qual havia 7 indivíduos afetados em 3 gerações que tinham ausência de todas as unhas das mãos e unhas dos pés. Os 2 membros da família afetados que foram examinados tinham cabelos, dentes e ossos normais e sem outras anomalias. Os pais normais, ocorrência em homens e mulheres e consanguinidade freqüente favoreceram a herança autossômica recessiva.

Hopsu-Havu e Jansen (1973) relataram uma família finlandesa na qual 4 de 10 filhos tinham total ausência de unhas das mãos e dos pés desde o nascimento. O exame da sonda feminina de 42 anos de idade mostrou que o leito das unhas estava presente em todos os dedos das mãos e dos pés, mas não havia unhas adequadas; uma placa rudimentar e frágil das unhas podia ser vista em apenas 2 dos dedos. A probanda era 1 de um par de gêmeos não idênticos, e sua irmã gêmea tinha uma construção corporal diferente e unhas normais. Os cabelos, dentes e ossos eram normais nos irmãos afetados, e os membros da família não tinham outras anomalias. A família tinha vivido durante centenas de anos numa pequena ilha isolada ao largo da costa finlandesa, e o registo da igreja local revelou que ambos os pais não afectados eram descendentes de um clérigo do século XVII.

Al Hawsawi et al. (2002) descreveram um homem de 27 anos de idade, nascido de pais primogênitos, que tinha ausência de todos os pregos dos dedos das mãos e dos pés. Seus dentes e cabelos eram normais, e ele não tinha lesões cutâneas significativas. A radiografia das mãos e pés mostrou a presença de ossos falangeais terminais. Os autores observaram que a anoníquia simples, como diagnosticada em seu paciente, deve ser diferenciada da anoníquia associada à ausência ou hipoplasia das falanges distais (106995).

Ozdemir et al. (2004) relataram meninas gêmeas monozigóticas de sete anos de idade que tinham unhas ausentes desde o nascimento. O exame físico revelou que lhes faltavam todas as unhas das mãos e dos pés, mas que de outra forma eram saudáveis com inteligência normal. As radiografias das mãos e pés mostraram estruturas normais, sem displasia ou hipoplasia. Não havia histórico familiar de anoníquia, sugerindo uma mutação esporádica.

Nonsyndromic congenital nail disorder-4 is an autosomal recessive disorder (Blaydon et al., 2006).

Em 8 famílias com anoníquia ou hiponíquia congênita, incluindo a família estudada por Hopsu-Havu e Jansen (1973), Blaydon et al. (2006) determinaram a ligação com 20p13. Bergmann et al. (2006) demonstraram ligação da anoníquia congênita total isolada com a mesma região em uma grande família alemã não consanguínea na qual havia 4 indivíduos afetados e 5 não afetados.

Blaydon et al. (2006) identificaram mutações homozigotos ou heterozigotos compostos no gene RSPO4 em 8 famílias afetadas. A expressão Rspo4 foi especificamente localizada para desenvolver mesênquima de unhas de camundongo no dia embrionário 15,5, sugerindo um papel crucial na morfogênese das unhas.

Em membros afetados de uma grande família alemã não consanguínea com o mapeamento isolado da anoníquia congênita total para o cromossomo 20p13, Bergmann et al. (2006) identificaram heterozigosidade composta para mutações no gene RSPO4, uma mudança de estrutura e uma mutação não conservadora de falta de sentido no exon 2 afetando o primeiro domínio altamente conservado do tipo cisteína rica em peles. A RSPO4 é um membro da família das proteínas secretadas R-spondin que desempenham um papel importante na ativação da via de sinalização Wnt (ver 164820)/beta-catenin (ver 116806). A sinalização de Wnt é conservada evolutivamente e desempenha um papel fundamental no desenvolvimento embrionário, na regulação do crescimento de múltiplos tecidos e no desenvolvimento do cancro. Os resultados adicionados às evidências indicam que as interações mesenquimais-epiteliais são cruciais no desenvolvimento das unhas e colocam a anoníquia na crescente lista de síndromes de malformações congênitas causadas por defeitos da via de sinalização de Wnt. Bergmann et al. (2006) afirmaram que este foi aparentemente o primeiro gene mostrado como responsável por um distúrbio isolado, não sindrómico, das unhas.

Bruchle et al. (2008) estudaram 2 famílias não relacionadas de origem turca e cazaque, respectivamente, com anoníquia congênita não sindrômica. A análise do haplótipo foi compatível com a ligação ao gene RSPO4 em 20q13, e o sequenciamento revelou homozigocidade para uma mutação sem sentido (Q101X; 610573.0006) e uma mutação sem sentido (R64C; 610573.0007) em membros afetados da família cazaque e turca, respectivamente. Os indivíduos afetados tinham total ausência de unhas das mãos e dos pés; a pele na região das unhas ausentes era normal, e o leito das unhas, a matriz das unhas e a prega estavam presentes em todos os dedos das mãos e pés dos pacientes examinados.

Em membros afetados de uma grande família paquistanesa consanguínea segregando uma forma autossômica recessiva de anoníquia não sindrômica com evidência de ligação com o locus RSPO4, Chisti et al. (2008) identificaram homozigocidade para uma mutação missense no gene RSPO4 (G67R; 610573.0008). Os indivíduos afetados apresentaram ausência completa de unhas das mãos e unhas dos pés, com pele normal na região das unhas ausentes e leito ungueal e matriz ungueal presente em todos os dedos das mãos e dos pés; portadores heterozigotos tinham unhas normais.