Keywords

Irritable bowel syndrome; Sertraline; Psychosomatic

Introduction

Yksi yleisimmistä toiminnallisista ruoansulatuskanavan häiriöistä on ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS, irritable bowel syndrome, IBS), sillä sen maailmanlaajuinen esiintyvyys on Rooman III:n kriteereistä riippuen n. 5-20 % . Se on yleisempää nuoremmilla henkilöillä ja erityisesti naisilla . IBS-potilailla on suurempi riski sairastua sairauspoissaoloihin kuin potilailla, joilla ei ole suolisto-oireita . Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa arvioitiin, että IBS:n aiheuttamat välittömät kustannukset Yhdysvalloissa ovat lähes miljardi dollaria ja välilliset kustannukset vielä 50 miljoonaa dollaria . Lisäksi IBS-potilaiden terveydenhuollon resurssien kulutus on noin >50 % . Siksi IBS:n tehokas hoito on ratkaisevan tärkeää sekä yksilöiden että terveydenhuoltojärjestelmien ja koko yhteiskunnan kannalta.

IBS:n tarkka syy on edelleen tuntematon, mikä tarkoittaa, että suolisto-oireille ei ole yhtä yhtenäistä selitystä, johon hoito voitaisiin kohdistaa. IBS-potilailla esiintyy epänormaalia kivun keskitettyä prosessointia , viskeraalista yliherkkyyttä ja suurempaa psykologista komorbiditeettia verrattuna terveisiin kontrolleihin, joilla ei ole suolisto-oireita . Tämän seurauksena masennuslääkkeet on otettu käyttöön IBS:n hoitona, koska niillä on kipua muokkaavia ominaisuuksia . Serotoniinilla (5-HT) on 5-HT3- ja 5-HT4-reseptorien välityksellä tärkeä rooli ruoansulatuskanavan motiliteetin, erityksen ja tuntemusten hallinnassa. Lisäksi viimeaikaisissa havainnoissa on todettu, että plasman 5-HT-pitoisuudet ovat pienentyneet IBS-potilailla .

Monissa tutkimuksissa on osoitettu, että IBS-potilailla on epänormaali persoonallisuus sekä korkeammat ahdistuneisuus- ja masennusarvot . Monissa tutkimuksissa arvioitiin kuitenkin masennuslääkkeiden tehoa IBS:ään; niiden kliininen näyttö on edelleen kiistanalaista. Yleisimmin käytettyjä masennuslääkkeitä ovat selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), kuten fluoksetiini ja sitalopraami, ja trisykliset masennuslääkkeet (TCA), kuten imipramiini ja amitriptyliini.

Selektiivisenä serotoniinin takaisinoton estäjänä sertraliini vaikuttaa estämällä serotoniinin takaisinottoa keskushermoston synaptisissa rakosoluissa ja siten lisäämällä serotoniinipitoisuutta aivoisssa, mikä liittyy sen psykiatrisiin vaikutuksiin. Sertraliini hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa vuonna 1991, ja se on edelleen laajassa käytössä, ja sitä määrätään vuosittain lähes 40 miljoonalla reseptillä. Se tunnetaan hyvin masennuksen ja ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. Sitä pidetään myös yhtenä selektiivisistä serotoniinin takaisinoton estäjistä, jolla on kipua säätelevä mekanismi, joten sitä käytetään yleisesti myös psykosomaattisissa häiriöissä .

Tässä tutkimuksessa verrattiin sertraliinin tehoa plasebovaikutukseen (tavanomaiseen hoitoon kouristuksia lievittävinä lääkkeinä ja ripulilääkkeinä) siltä osin, mikä oli niiden vaikutus ärtyvän suolen oireyhtymän suolisto-oireisiin sekä siihen liittyviin ahdistuneisuus- ja masennusoireisiin.

Menetelmät

Tämä tutkimus oli prospektiivinen sertraliini, plasebo satunnaistettu kliininen tutkimus, jonka kesto oli 1 kk ja jossa oli yksi sokkoutettu hoito ja sokkoutetut tulosmittarit. Siihen osallistui 55 potilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS) Rooma III -kriteerien mukaisesti ja jotka rekrytoitiin neljän viikon kuluessa Assiutin yliopistollisten sairaaloiden poliklinikoilta.

Otoksen koko

IBS:ää koskevissa tapauskontrollitutkimuksissa havaitaan usein 50 %:n vaste lumelääkkeeseen. Lisäksi avoimissa tutkimuksissa on havaittu jopa 89 %:n vaste masennuslääkkeisiin. Näitä lukuja käyttäen ja 80 %:n teholla saatiin kunkin ryhmän otoskooksi

Henkilöt ja tutkimusasetelma

Henkilöt olivat ikäryhmässä 18-40 vuotta. Mukaan otettiin vain potilaat, joilla oli äskettäin diagnosoitu IBS ja sairauden kesto oli enintään 5 vuotta. Lisäksi kaikkia potilaita ei ollut aiemmin hoidettu muilla selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä. Kaikille potilaille tehtiin kaikki rutiinitutkimukset, kuten täydellinen verenkuva, munuaisten ja maksan toiminta sekä elektrolyyttien mittaus. Kaikille potilaille tehtiin Hamiltonin ahdistuneisuusasteikko (HAM-A) ja Hamiltonin masennusasteikko (HAM-D) lähtötilanteessa ennen hoidon aloittamista. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään, joista ensimmäisessä ryhmässä 30 potilasta sai sertraliinia 50 mg ja toisessa ryhmässä 25 potilasta sai lumelääkettä. Sokkoutus oli salattu koko satunnaistetun kliinisen tutkimuksen ajan. Potilaita seurattiin kuukauden ajan hoidon jälkeen. Potilaat arvioitiin uudelleen suoliston oireiden osalta. Suolioireiden paranemisen katsottiin tapahtuneen, kun potilaiden ilmoittamat oireet olivat lievittyneet riittävästi neljän viikon lääkityksen jälkeen. Kaikille potilaille tehtiin myös Hamiltonin ahdistuneisuusasteikko (HAM-A) ja Hamiltonin masennusasteikko (HAM-D) kuukauden kuluttua hoidon jälkeen.

Poissulkukriteerit

1. Potilaat, joilla oli suolisto-oireita, mutta jotka eivät täyttäneet Rooma III -kriteerejä ärtyvän suolen oireyhtymän diagnosoimiseksi.

2. Potilaat, joilla ärtyvän suolen oireyhtymä oli kestänyt yli 5 vuotta.

3. Potilaat, joilla oli vaikeaa ahdistuneisuutta ja/tai masennusta HAM-A:n ja HAM-D:n mukaan.

4. Potilaat, jotka eivät vastanneet iänmukaista ikäryhmään kuuluvaa ryhmäkerrointa.

5. Muut potilaat. Potilaat, jotka saivat muita lääkkeitä.

6. Potilaat, joilla oli jokin krooninen sairaus.

Aineiston analysointi

Tässä tutkimuksessa käytettiin SPSS version 16 pakettia. Kuvailevia tilastoja käytettiin vertailtaessa sertraliinin ja lumelääkkeen vaikutusta suolen ilmenemismuotoihin. Parillisten otosten T-testiä käytettiin vertailtaessa sertraliinin ja lumelääkkeen vaikutusta Hamiltonin ahdistuneisuusasteikon (HAM-A) ja Hamiltonin masennusasteikon (HAM-D) tuloksiin.

Tulokset

Tässä tutkimuksessa oli mukana 55 ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavaa potilasta, jotka diagnosoitiin Rooman III-kriteerien mukaisesti. Potilaiden demografisista tiedoista voidaan todeta, että potilaiden keski-ikä oli 26 ± 2,1 vuotta, ja naisten ja miesten suhde oli 1,7/1, sillä naispotilaita oli 32 ja miespotilaita 18.

Yleisin GIT-oireyhtymän ilmenemismuoto oli vatsavaivat, joita esiintyi kaikilla potilailla (100 %), ja seuraavaksi yleisin oli vatsaontelon turvotus ja pullistuma, joita esiintyi 36 potilaalla (65,45 %). Kolmanneksi yleisin ilmenemismuoto oli oireiden paraneminen ulostamisen yhteydessä, jota esiintyi 32 potilaalla (58,18 %), ja kolmanneksi harvinaisin ilmenemismuoto oli vuorotteleva suolitoiminta, jota esiintyi 29 potilaalla (52,7 %). IBS-C-potilailla esiintyi todennäköisemmin vatsan turvotusta ja oireiden paranemista ulostamisen yhteydessä, kun taas IBS-D-potilailla esiintyi todennäköisemmin vaihtelevia suolistotottumuksia (kuva 1).

Potilaat jaettiin kahteen ryhmään. 30 potilasta sai sertraliinia 50 mg ja 25 potilasta sai lumelääkettä. 20 potilaalla, jotka saivat sertraliinia 50 mg, suolisto-oireet paranivat (7 potilaalla oli ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ripuli ja 13 potilaalla ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ummetus), kun taas 10 potilaalla (4 potilaalla oli ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ripuli ja 6 potilaalla ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ummetus) suolisto-oireet eivät parantuneet tyydyttävästi.

Toisaalta 8 potilaalla, jotka saivat lumelääkettä, suolisto-oireet paranivat (5 potilaalla oli ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ripuli ja 3 potilaalla oli ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ummetus), kun taas 17:llä potilaalla (12:lla potilaalla oli ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ripuli ja 5:llä potilaalla oli ärtyvän suolen oireyhtymä, jossa oli vallitsevana ummetus) suolisto-oireiden paranemista ei havaittu lainkaan (taulukko 1 ja kuva 2).

Taulukko 1: Potilaiden lukumäärät, joilla suolisto-oireet paranivat kuukauden lääkityksen jälkeen.

Kahta tutkimusryhmää verrattiin ahdistuneisuutta ja masennusta mittaavan Hamiltonin luokitusasteikon osalta. Ahdistuneisuuden Hamiltonin luokitusasteikossa (HAM-A) ja masennuksen Hamiltonin luokitusasteikossa (HAM-D) oli merkittävää vähenemistä yhden kuukauden kuluttua potilasryhmässä, jota hoidettiin sertraliini 50 mg:lla. HAM-A:n keskiarvo oli 18,8 ± 3,9 ennen hoitoa ja 11,67 ± 1,9 kuukauden sertraliinihoidon jälkeen. Lisäksi HAM-D:n keskiarvo oli 15,67 ± 3,9 ennen hoitoa ja 11,6 ± 4,2 kuukauden sertraliinihoidon jälkeen (P=0,001). Ahdistuneisuutta mittaavan Hamiltonin luokitusasteikon (HAM-A) ja masennusta mittaavan Hamiltonin luokitusasteikon (HAM-D) arvot eivät kuitenkaan laskeneet merkittävästi yhden kuukauden jälkeen potilasryhmässä, jota hoidettiin lumelääkkeellä. HAM-A:n keskiarvo oli 18,5 ± 2,6 ennen hoitoa, ja se oli 18,2 ± 2,4 kuukauden plasebohoidon jälkeen (P=0,12) (taulukko 2). Lisäksi HAM-D:n keskiarvo oli 13,4 ± 2,1 ennen hoitoa ja 13 ± 1,7 kuukauden plasebohoidon jälkeen (P=0,15) (kuvat 3 ja 4).

Taulukko 2: Sertraliinin vs. lumelääkkeen vaikutus HAM-A:han ja HAM-D:hen.

Keskustelu

Kirjallisuudessa kuusi tutkimusta käsitteli selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) vaikutusta IBS:n hoidossa ristiriitaisin tuloksin. Neljässä paroksetiinia , fluoksetiinia ja sitalopraamia käsittelevässä tutkimuksessa raportoitiin vaatimaton hyöty, kun taas kahdessa fluoksetiinia ja sitalopraamia käsittelevässä tutkimuksessa ei.

Näiden tutkimusten meta-analyysissä todettiin, että suhteellinen riski ärtyvän suolen oireyhtymän oireiden paranematta jäämiselle on SSRI-lääkkeillä 0,62 (95 %:n CI 0,45-0,87) verrattuna lumelääkkeeseen, ja tutkimusten välillä on merkittävää heterogeenisuutta . Meta-analyysissä analysoitiin tietoja 113 SSRI-hoitoa saaneesta koehenkilöstä ja 117 kontrollihenkilöstä.

Tulosten erot näiden kuuden tutkimuksen välillä voivat johtua tutkimusasetelman ja potilasjoukon eroista. Kuiken et al. rekrytoivat 40 IBS-potilasta kaikista alatyypeistä tertiäärikeskuksesta 6 viikon tutkimukseen fluoksetiinilla tai lumelääkkeellä, masennuspotilaat jätettiin pois tästä tutkimuksesta . Tabas et al. satunnaistivat 81 IBS-potilasta kaikista alatyypeistä 12 viikon tutkimukseen, jossa tutkittiin runsaskuituista ruokavaliota ja paroksetiinia tai lumelääkettä, masennuspotilaita ei suljettu pois tästä tutkimuksesta. Vahedi ym. satunnaistivat 44 potilasta, joilla oli IBS, jossa vallitsi ummetus, 12 viikon tutkimukseen fluoksetiinilla tai lumelääkkeellä, mutta vain potilaat, joilla oli vaikea masennus, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle . Tack ym. ottivat 23 IBS-potilasta tertiäärikeskuksesta ristikkäistutkimukseen, jossa verrattiin sitalopraamia ja lumelääkettä, masennuspotilaat suljettiin pois tästä tutkimuksesta .

Ladabaum ym. satunnaistivat 27 IBS-potilasta, jotka saivat sitalopraamia 20 mg/vrk 4 viikon ajan ja sen jälkeen sitalopraamia 40 mg/vrk vielä 4 viikon ajan, mutta psykiatriset oireet jätettiin arvioimatta näillä potilailla .

Talley ym. satunnaisti 51 potilasta, joilla oli kaikentyyppinen IBS, sitalopraamille (17 koehenkilöä), imipramiinille tai lumelääkkeelle (16 koehenkilöä) 12 viikon ajaksi, he jättivät masennuspotilaat pois myös tästä tutkimuksesta .

Tutkimusten, joissa havaittiin jonkin verran hyötyä, ominaispiirteitä ovat muun muassa masennuksen poissulkematta jättäminen , vain ummetusvaltaisten IBS-potilaiden mukaan ottaminen ja ristiintaulukoitu rakenne, jossa potilaat olivat tertiäärisairaanhoidon piiristä.

Kussakin tutkimuksessa käytetyt erityiset lääkeaineet, annos ja kesto saattoivat olla merkityksellisiä tekijöitä, mutta selkeää kuviota ei ole havaittavissa. Tackin ym. tutkimus on ainoa, joka osoitti sitalopraamista saatavan hyötyä, kun taas Talleyn ym. tutkimuksessa sitalopraamin ja lumelääkkeen vasteosuudet olivat identtiset, ja Ladabaumin ym. tutkimuksessa todettiin, että sitalopraamista ei ole merkittävää hyötyä IBS:n suolisto-oireiden hoidossa. Tutkimuksissa käytettiin erilaisia kliinisen vasteen määritelmiä, ja tämä saattaa selittää suuren osan johtopäätösten ristiriitaisuudesta.

Joissakin tutkimuksissa ensisijaisena lopputuloksena käytettiin IBS-oireiden riittävää lievittymistä, kuten Talley et al. Sen sijaan muissa tutkimuksissa arvioitiin globaalia oirevastausta, kokonaisvaltaista hyvinvointia tai vaikutusta spesifisiin oireisiin. Havaitsimme, että sertraliinilla on merkittävä vaikutus ärtyvän suolen oireyhtymän (IBS) suolisto-oireisiin lumelääkkeeseen verrattuna. Sertraliinin aiheuttama parannus oli noin 66,67 % verrattuna lumelääkkeeseen, joka oli 32 %. Tutkimuksemme osoitti, että sertraliinin vaikutus IBS-oireyhtymään, jossa vallitsee ummetus, on parempi kuin sen vaikutus IBS-oireyhtymään, jossa vallitsee ripuli, mikä voisi selittyä suoliston läpikulun lisääntymisellä serotoniinin avulla, mikä voi lisätä IBS-oireyhtymän ripulioireita. Lisäksi tämä tutkimus osoitti, että sertraliiniryhmässä ahdistuneisuus- ja masennusoireet vähenivät merkittävästi lumelääkeryhmään verrattuna, mikä arvioitiin Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla (HAM-A) ja Hamiltonin masennusasteikolla (HAM-D).

Sertraliini saattaisi olla tehokas IBS:n hoidossa, koska IBS:n ja psykiatristen häiriöiden samanaikaissairastuvuus on yleistä, koska sen alkuperään saattaa liittyä fysiologisia ja psykologisia prosesseja. Stressi liittyy yleensä IBS-potilaiden oireiden alkamiseen ja vakavuuteen, sillä ruoansulatuskanava on herkkä kohde stressille. Lisäksi stressi, ahdistuneisuus- ja masennushäiriöt sekä epäsopivat selviytymismekanismit vaikuttavat kielteisesti hoitotuloksiin, sairaalakäynteihin ja sairauskokemukseen.

Aistimushäiriöitä, erityisesti viskeraalista yliherkkyyttä (VHS) – joka on IBS:n kliininen merkkipaalu – on myös pidetty IBS:n patofysiologiana. VHS:ää edustaa lisääntynyt kivun tunne, kun lantion paksusuolta laajennetaan täytetyllä peräsuolen pallolla . Hazlett-Stevens et al. havaitsivat, että viskeraalisiin tuntemuksiin liittyvä erityinen ahdistus oli vahva IBS:n ennustaja . Yksilöt, joilla on ahdistusta oli taipumus katastrofisoida huolensa seurauksia ja toisaalta hypokondriaalinen taipumus ihmisiä, joilla on ahdistusta . Nämä IBS: n fyysiset oireet voivat vahvistaa heidän ahdistustaan ja kyvyttömyyttään sietää ja selviytyä näistä epämukavuuksista, mikä muodostaa noidankehän näiden fyysisten ja psykologisten oireiden välillä .

Sertraliinin vaikutus voi siis johtua sen masennuslääkkeistä ja anksiolyyttisistä vaikutuksista. Lisäksi sertraliini muuttaa nokiseptiivisten ärsykkeiden selkäydinmodulaatiota sekä vaikuttaa amygdala-aktiivisuuteen ja aivo-suoli-akselin prosessiin estävien laskevien kipumodulaatiojärjestelmien kautta .

Johtopäätös

Sertraliini on tehokas ärtyvän suolen oireyhtymän hoidossa erityisesti niillä, joilla on liitännäissairautena masennusta ja/tai ahdistusta. Sitä suositellaan käytettäväksi hiljattain diagnosoiduille potilaille ja niille, joilla on vallitseva ummetus IBS. Tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan keskustella sertraliinin merkityksestä IBS-oireyhtymässä, jos masennusta ja ahdistuneisuutta ei oteta huomioon. Myös pidempää kestoa ja suurempaa otoskokoa on harkittava jatkotutkimuksissa, jotta voidaan havaita oireiden täydellinen lievittyminen ja oireiden uusiutuminen, jos sellaista on tapahtunut.

Conflict of Interest

Eriintiristiriitaa ei voitu ilmoittaa.

1. Lovell RM, Ford AC (2012) Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 10: 712-721.
2. Lovell RM, Ford AC (2012) Gastroesofageaalisten refluksityyppisten oireiden esiintyvyys henkilöillä, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä yhteisössä: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 107: 1793.
3. Drossman DA (1993) US householder survey of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 38: 1569-1580.
4. Everhart JE, Ruhl CE (2009) Burden of digestive diseases in the United States part I: overall and upper gastrointestinal diseases. Gastroenterology 136: 376-386.
5. Inadomi J, Fennerty MB, Bjorkman D (2003) The economic impact of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 18: 671-682.
6. Tillisch K, Mayer EA, Labus JS (2011) Quantitative meta-analysis identifies brain regions activated during rectal distension in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 140: 91-100.
7. Moriarty KJ, Dawson AM (1982) Funktionaalinen vatsakipu: lisätodisteita siitä, että koko suolisto vaikuttaa. Br Med J (Clin Res Ed) 284: 1670-1672.
8. Trimble K (1995) Kohonnut viskeraalinen tuntemus funktionaalisessa ruoansulatuskanavan sairaudessa ei ole paikkasidonnainen. Dig Dis Sci 40: 1607-1613.
9. Osterberg E (2000) Väestötutkimus ärtyvän suolen oireyhtymästä ja mielenterveydestä. Scand J Gastroenterol 35: 264-268.
10. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR (2002) Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology 122: 140-1156.
11. McQuay H (1996) Systemaattinen katsaus masennuslääkkeistä neuropaattisessa kivussa. Pain 68: 217-227.
12. Saarto T, Wiffen PJ (2007) Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev CD005454.
13. Mayer EA, Bradesi S (2003) Alosetron and irritable bowel syndrome. Expert Opin Pharmacother 4: 2089-2098.
14. Deechakawan W (2014) Ahdistus, masennus ja katekoliamiinitasot itsehoitointervention jälkeen ärtyvän suolen oireyhtymässä. Gastroenterol Nurs 37: 24-32.
15. Pinto C (2000) Stressaavat elämäntapahtumat, ahdistuneisuus, masennus ja selviytyminen ärtyvän suolen oireyhtymäpotilailla. J Assoc Physicians India 48: 589-93.
16. Iii GRL (2004) Psychosocial factors are linked to functional gastrointestinal disorders: A population based nested case-control study. Am J Gastroenterol 99: 350.
17. McLeod AL (2015) Effects of anti-anxiety drugs and other anthropogenic contaminants on fathead minnow behavior and brain chemistry. Thesis submitted to the Graduate School of Clemson University, USA.
18. Tabas G (2004) Paroksetiini ärtyvän suolen oireyhtymän hoitoon, joka ei reagoi runsaskuituiseen ruokavalioon: kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Am J Gastroenterol 99: 914.
19. Vahedi H (2005) Fluoksetiinin vaikutus potilailla, joilla on kipua ja ummetusta hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä: Kaksoissokkoutettu satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus. Aliment Pharmacol Ther 22: 381-385.
20. Tack J (2006) A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome. Gut 55: 095-1103.
21. Ladabaum U (2010) Sitalopraami ei ole tehokasta hoitoa ei-masentuneille potilaille, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä. Clin Gastroenterol Hepatol 81: 42.
22. Kuiken SD, Tytgat GN, Boeckxstaens GE (2003) Selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä fluoksetiini ei muuta peräsuolen herkkyyttä ja oireita ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavilla potilailla: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Clin Gastroenterol Hepatol 1: 219-228.
23. Talley NJ (2008) Antidepressanttihoito (imipramiini ja sitalopraami) ärtyvän suolen oireyhtymässä: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Dig Dis Sci 53: 108-115.
24. Ford AC (2009) Masennuslääkkeiden ja psykologisten hoitojen teho ärtyvän suolen oireyhtymässä: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Gut 58: 367-378.
25. Longstreth GF (2006) Functional bowel disorders. Gastroenterology 130: 1480-1491.
26. Drossman DA (2000) Mikä määrittää vaikeusasteen potilailla, joilla on kivuliaita toiminnallisia suolistohäiriöitä & quest. Am J Gastroenterol 95: 974-980.
27. Wilder-Smith C (2004) Aivojen toiminnallinen magneettikuvaus peräsuolen kivusta ja endogeenisten estomekanismien aktivoitumisesta ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavien potilaiden alaryhmissä ja terveissä kontrolleissa. Gut 53: 1595-1601.
28. Hazlett-Stevens H (2003) Ärtyvän suolen oireyhtymän esiintyvyys yliopisto-opiskelijoiden keskuudessa: huolen, neuroottisuuden, ahdistuneisuusherkkyyden ja viskeraalisen ahdistuksen merkitys. J Psychosom Res 55: 501-505.
29. Keefer L (2005) Kohti parempaa ymmärrystä ahdistuneisuudesta ärtyvän suolen oireyhtymässä: alustava katsaus huoleen ja epävarmuuden sietämättömyyteen. J Cogn Psychother 19: 163-172.