Nyckelord

Irritable bowel syndrome; Sertraline; Psychosomatic

Introduction

En av de vanligaste funktionella gastrointestinala störningarna är irritable bowel syndrome (IBS), eftersom dess prevalens i världen är cirka 5-20%, beroende på Rom III-kriterier . Det är vanligare hos yngre individer, särskilt hos kvinnor . Patienter med IBS är mer benägna att ha sjukdomsrelaterad frånvaro än de som inte har tarmsymtom . I en nyligen genomförd undersökning av IBS i Förenta staterna uppskattades och konstaterades att de direkta kostnaderna uppgår till nästan 1 miljard dollar och att de indirekta kostnaderna uppgår till ytterligare 50 miljoner dollar . Dessutom är förbrukningen av hälso- och sjukvårdsresurser för patienter med IBS cirka >50 % . Därför är en effektiv behandling av IBS avgörande, vare sig det gäller enskilda personer eller hälso- och sjukvårdssystem och hela samhället.

Den exakta orsaken till IBS är fortfarande okänd, vilket innebär att det inte finns någon enda enhetlig förklaring till tarmsymtomen som terapin kan inriktas på. Patienter med IBS uppvisar onormal central bearbetning av smärta , visceral överkänslighet och högre nivåer av psykologisk komorbiditet jämfört med friska kontroller utan tarmsymtom . Som ett resultat av detta har antidepressiva läkemedel introducerats som behandlingar för IBS eftersom de har smärtlindrande egenskaper . Serotonin (5-HT) spelar genom 5-HT3- och 5-HT4-receptorerna en viktig roll i kontrollen av gastrointestinal motilitet, sekretion och känsel. Dessutom har man nyligen konstaterat att 5-HT-koncentrationerna i plasma är reducerade hos IBS-patienter .

Flera studier har visat att IBS-patienter har en onormal personlighet och högre värden för ångest och depression . Många studier har dock utvärderat antidepressiva läkemedels effektivitet vid IBS; deras kliniska bevis är fortfarande kontroversiella. De vanligaste antidepressiva läkemedlen är selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) såsom fluoxetin och citalopram och tricykliska antidepressiva (TCA) såsom imipramin och amitriptylin.

Som selektiv serotoninåterupptagshämmare verkar sertralin genom att blockera återtaget av serotonin i CNS synaptiska klyftor, och ökar därmed serotoninnivåerna i hjärnan, vilket är förknippat med dess psykiatriska effekter. Sertralin godkändes för användning i USA 1991 och används fortfarande flitigt, med nästan 40 miljoner recept som fylls årligen. Det är välkänt för behandling av depression och ångeststörningar. Dessutom anses det vara en av selektiva serotoninåterupptagshämmare som har en smärtreglerande mekanism, så det används ofta även vid psykosomatiska störningar .

Denna studie jämförde effektiviteten av sertralin med placeboeffekt (konventionell terapi som kramplösande och antidiarrémediciner) när det gäller deras effekt på tarmsymtom vid irritabel tarm samt ångest och depressiva symtom i samband med.

Metoder

Denna studie var en prospektiv sertralin, placebo randomiserad klinisk prövning av 1 månads varaktighet med enkelblind behandling och blindade resultatmått. Den bestod av 55 patienter som nyligen diagnostiserats som irritabelt tarmsyndrom (IBS) enligt Rom III-kriterierna och som rekryterades inom 4 veckor från öppenvårdskliniker vid universitetssjukhusen i Assiut.

Sampelstorlek

I fall-kontrollstudier om IBS observeras ofta ett 50-procentigt svar på placebo. Dessutom har antidepressiva svarsfrekvenser på upp till 89 % observerats i öppna studier. Med hjälp av dessa siffror och med en effekt på 80 % erhölls en urvalsstorlek på för varje grupp.

Subjekt och studiedesign

De var i åldersgruppen mellan 18-40 år. Vi inkluderade endast patienter som nyligen fått diagnosen IBS och sjukdomstiden var inte längre än 5 år. Dessutom behandlades alla patienter inte tidigare med andra selektiva serotoninåterupptagshämmare. Alla rutinundersökningar gjordes för alla patienter, inklusive fullständig blodstatus, njur- och leverfunktion samt mätning av elektrolyter. Hamilton rating scale for anxiety (HAM-A) och Hamilton rating scale for depression (HAM-D) gjordes för alla patienter vid baslinjen innan behandlingen påbörjades. Patienterna delades in i två grupper, den första gruppen som bestod av 30 patienter som fick sertralin 50 mg och den andra gruppen som bestod av 25 patienter som fick placebo. Blindningen var dold under hela den randomiserade kliniska studien. Patienterna följdes upp i en månad efter behandlingen. En ny bedömning av patienterna gjordes med avseende på deras tarmmanifestationer. Förbättring av tarmmanifestationen ansågs föreligga när patienterna rapporterade adekvat lindring av symtomen efter fyra veckors medicinering. Dessutom gjordes Hamilton rating scale for anxiety (HAM-A) och Hamilton rating scale for depression (HAM-D) för alla patienter en månad efter behandlingen.

Exklusionskriterier

1. Patienter som hade tarmsymtom men som inte uppfyllde Rom III-kriterierna för diagnosen irritabel tarm.

2. Patienter som hade irritabel tarm i mer än 5 års varaktighet.

3. Patienter som hade allvarlig ångest och/eller depression enligt HAM-A respektive HAM-D.

4. Patienter som inte uppfyllde åldersgränsen.

5. Patienter som fick någon annan medicinering.

6. Patienter som hade några kroniska medicinska tillstånd.

Dataanalys

Paketet SPSS version 16 användes i denna studie. Deskriptiv statistik användes för att jämföra effekten av sertralin och placebo på tarmmanifestationer. T-test med parade prover användes för att jämföra effekten av sertralin och placebo på Hamilton rating scale for anxiety (HAM-A) respektive Hamilton rating scale for depression (HAM-D).

Resultat

Denna studie bestod av 55 patienter med irritabel tarm som diagnostiserades enligt Rom III-kriterierna. När det gäller patienternas demografiska data var patienternas medelålder 26 ± 2,1 år och förhållandet mellan kvinnor och män var 1,7/1 eftersom det fanns 32 kvinnliga patienter jämfört med 18 manliga patienter.

Den vanligaste GIT-manifestationen var bukbesvär som återfanns hos alla patienter (100 %), följt av uppblåsthet och uppspändhet i buken som återfanns hos 36 patienter (65,45 %). Den tredje vanligaste manifestationen var att symtomen förbättrades i samband med avföring, vilket förekom hos 32 patienter (58,18 %), och slutligen var de minst vanliga symtomen alternerande tarmvanor, vilket förekom hos 29 patienter (52,7 %). Patienter med IBS-C var mer benägna att uppleva abdominell uppblåsthet och förbättring av symtomen med defekation, medan patienter med IBS-D var mer benägna att uppleva alternerande tarmvanor (figur 1).

Patienterna delades in i två grupper. 30 patienter fick sertralin 50 mg och 25 patienter fick placebo. 20 patienter som fick sertralin 50 mg visade förbättring av sina tarmsymtom (7 patienter hade irritabelt tarmsyndrom med dominerande diarré och 13 patienter hade irritabelt tarmsyndrom med dominerande förstoppning) medan 10 patienter (4 patienter hade irritabelt tarmsyndrom med dominerande diarré och 6 patienter hade irritabelt tarmsyndrom med dominerande förstoppning) inte visade någon nöjd förbättring av sina tarmsymtom.

Å andra sidan visade 8 patienter som fick placebo en förbättring av sina tarmsymtom (5 patienter hade irritabel tarm med dominerande diarré och 3 patienter hade irritabel tarm med dominerande förstoppning) medan 17 patienter (12 patienter hade irritabel tarm med dominerande diarré och 5 patienter hade irritabel tarm med dominerande förstoppning) inte visade någon förbättring av sina tarmsymtom (tabell 1 och figur 2).

Tabell 1: Antal patienter som uppvisade förbättring av tarmsymtom efter en månads medicinering.

De två undersökningsgrupperna jämfördes avseende Hamilton rating scale för ångest respektive depression. Det fanns en signifikant minskning av Hamilton rating scale for anxiety (HAM-A) och Hamilton rating scale for depression (HAM-D) efter en månad i patientgruppen som behandlades med sertralin 50 mg. Som medelvärde var HAM-A 18,8 ± 3,9 före behandling och nådde 11,67 ± 1,9 efter en månads behandling med sertralin. Vidare var medelvärdet för HAM-D 15,67 ± 3,9 före behandling och nådde 11,6 ± 4,2 efter en månads behandling med sertralin (P=0,001). Medan det inte fanns någon signifikant minskning av Hamilton rating scale for anxiety (HAM-A) och Hamilton rating scale for depression (HAM-D) efter en månad i patientgruppen som behandlades med placebo. Som medelvärde var HAM-A 18,5 ± 2,6 före behandling och nådde 18,2 ± 2,4 efter en månads behandling med placebo (P=0,12) (tabell 2). Dessutom var medelvärdet för HAM-D 13,4 ± 2,1 före behandlingen och nådde 13 ± 1,7 efter en månads behandling med placebo (P=0,15) (figurerna 3 och 4).

Tabell 2: Effekten av sertralin Vs placebo på HAM-A och HAM-D.

Diskussion

I litteraturen har sex studier diskuterat effekten av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) vid behandling av IBS med motstridiga resultat. Fyra studier av paroxetin , fluoxetin och citalopram rapporterade en blygsam fördel, medan två studier av fluoxetin och citalopram inte gjorde det.

En metaanalys av dessa studier visade att den relativa risken för oförbättrade symtom på irritabelt tarmsyndrom (IBS) är 0,62 (95 % KI, 0,45 till 0,87) för SSRI jämfört med placebo, med betydande heterogenitet mellan dessa studier . I metaanalysen analyserades data från 113 personer som behandlades med SSRI och 117 kontroller.

Differenserna i resultaten mellan dessa sex studier kan tillskrivas skillnaderna i studiedesign och patientpopulation. Kuiken et al. rekryterade 40 IBS-patienter av alla subtyper från ett tertiärt centrum för en 6-veckors studie av fluoxetin eller placebo, patienter med depression var uteslutna i denna studie . Tabas et al. randomiserade 81 patienter med IBS av alla subtyper för en 12 veckors studie av en fiberrik kost med paroxetin eller placebo, patienter med depression var inte uteslutna i denna studie . Vahedi et al. randomiserade 44 patienter med IBS med dominerande förstoppning till fluoxetin eller placebo för en 12 veckors studie, men endast patienter med svår depression exkluderades . Tack et al. rekryterade 23 IBS-patienter från ett tertiärvårdscenter för en crossover-studie som jämförde citalopram mot placebo, patienter med depression exkluderades i denna studie .

Ladabaum et al. randomiserade 27 patienter med IBS som gavs citalopram 20 mg/dag i 4 veckor och sedan citalopram 40 mg/dag i ytterligare 4 veckor, men psykiatriska symtom utvärderades inte för dessa patienter .

Talley et al. randomiserade 51 patienter med IBS av alla typer till citalopram (17 försökspersoner), imipramin eller placebo (16 försökspersoner) i 12 veckor, de uteslöt även patienter med depression från denna studie .

Kännetecken för de prövningar där en viss fördel upptäcktes inkluderar avsaknaden av uteslutning för depression , inkludering av endast förstoppningsdominerande IBS-patienter och en crossover-design med patienter från tertiärvård .

Det specifika läkemedlet, dosen och varaktigheten som användes i varje prövning skulle kunna vara viktiga faktorer, men inget tydligt mönster framträder. Studien av Tack et al. är den enda som visade en fördel för citalopram , medan studien av Talley et al. rapporterade identiska svarsfrekvenser för citalopram och placebo , och Ladabaum et al. fann belägg för att det inte fanns någon väsentlig fördel med citalopram vid behandling av tarmsymtom vid IBS . Försöken använde olika definitioner av kliniskt svar, och detta kan förklara en stor del av konflikten i slutsatserna.

En del av dem använde adekvat lindring av IBS-symtom som det primära resultatet som Talley et al. Däremot bedömde de andra försöken globalt symtomrespons, allmänt välbefinnande eller effekten på specifika symtom.

Vår studie är den första studien som diskuterade effekten av sertralin vid behandling av IBS. Vi fann att sertralin har en signifikant effekt på tarmsymtomen vid irritabelt tarmsyndrom (IBS) jämfört med placebo. Förbättringen av sertralin var ca 66,67 % jämfört med placebo som var 32 %. Vår studie visade att effekten av sertralin på IBS med dominerande förstoppning är bättre än dess effekt IBS med dominerande diarré, detta kan förklaras av att öka tarmtransiteringen med serotonin vilket kan öka diarrésymtomen vid IBS . Dessutom visade denna studie en signifikant minskning av ångest och depressiva symtom i sertralin-gruppen jämfört med placebogruppen, vilket uppskattades med Hamilton Rating scale for anxiety (HAM-A) respektive Hamilton Rating scale for depression (HAM-D).

Sertralin kan vara effektivt vid behandling av IBS på grund av den höga frekvensen av samsjuklighet mellan IBS och psykiatriska störningar, eftersom dess ursprung kan involvera såväl fysiologiska som psykologiska processer. Stress är vanligtvis förknippat med uppkomst och svårighetsgrad av symtom hos IBS-patienter, eftersom mag- och tarmkanalen är en känslig måltavla för stress. Dessutom påverkas behandlingsresultatet, sjukhusbesök och sjukskrivning negativt av stress, ångest och depressiva störningar samt maladaptiva copingmekanismer.

Sensoriska störningar, särskilt visceral överkänslighet (VHS), som är en klinisk markör för IBS, har också betraktats som patofysiologi för IBS. VHS representeras av den ökade smärtkänslan när tjocktarmen i bäckenet är utspänd med en uppblåst rektalballong . Hazlett-Stevens et al. fann att ångest som är specifik för viscerala känslor var en stark prediktor för IBS . Individer med ångest hade en tendens att katastrofera konsekvenserna av sina bekymmer och å andra sidan var hypokondriska tendenser hos personer med ångest . Dessa fysiska symtom på IBS kan förstärka deras ångest och oförmåga att tolerera och hantera dessa besvär, och därmed bilda en ond cirkel mellan dessa fysiska och psykologiska symtom .

Så sertralinets effekt kan tillskrivas dess antidepressiva och anxiolytiska effekter. Vidare förändrar sertralin den spinala moduleringen av nociceptiva stimuli, samt påverkar amygdalaaktiviteten och Brain-Gut Axis-processen genom de hämmande nedåtgående smärtmoduleringssystemen .

Slutsats

Sertralin är effektivt vid behandling av irriterande tarmsyndrom, särskilt på dem som har komorbid depression och/eller ångest. Det rekommenderas att användas hos nyligen diagnostiserade patienter och de med dominerande förstoppning IBS. Ytterligare studier behövs för att diskutera sertralins roll vid IBS med uteslutande av depression och ångest. Dessutom behövs längre varaktighet och större urvalsstorlek övervägas i ytterligare studier för att upptäcka fullständig lindring av symtom och symtomåterfall om det inträffade.

Intressekonflikt

Ingen intressekonflikt kunde deklareras.

1. Lovell RM, Ford AC (2012) Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 10: 712-721.
2. Lovell RM, Ford AC (2012) Prevalence of gastro-esophageal reflux-type symptoms in individuals with irritable bowel syndrome in the community: En metaanalys. Am J Gastroenterol 107: 1793.
3. Drossman DA (1993) US householder survey of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 38: 1569-1580.
4. Everhart JE, Ruhl CE (2009) Burden of digestive diseases in the United States part I: overall and upper gastrointestinal diseases. Gastroenterology 136: 376-386.
5. Inadomi J, Fennerty MB, Bjorkman D (2003) The economic impact of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 18: 671-682.
6. Tillisch K, Mayer EA, Labus JS (2011) Quantitativ metaanalys identifierar hjärnregioner som aktiveras under rektal distension vid irritabel tarm. Gastroenterology 140:
7. Moriarty KJ, Dawson AM (1982) Functional abdominal pain: further evidence that whole gut is affected. Br Med J (Clin Res Ed) 284: 1670-1672.
8. Trimble K (1995) Heightened visceral sensation in functional gastrointestinal disease is not site-specific. Dig Dis Sci 40: 1607-1613.
9. Osterberg E (2000) A population study on irritable bowel syndrome and mental health. Scand J Gastroenterol 35: 264-268.
10. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR (2002) Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology 122: 140-1156.
11. McQuay H (1996) A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 68: 217-227.
12. Saarto T, Wiffen PJ (2007) Antidepressiva medel mot neuropatisk smärta. Cochrane Database Syst Rev CD005454.
13. Mayer EA, Bradesi S (2003) Alosetron and irritable bowel syndrome. Expert Opin Pharmacother 4: 2089-2098.
14. Deechakawan W (2014) Anxiety, depression and catecholamine levels after self-management intervention in irritable bowel syndrome. Gastroenterol Nurs 37: 24-32.
15. Pinto C (2000) Stressiga livshändelser, ångest, depression och coping hos patienter med irritabel tarm. J Assoc Physicians India 48: 589-93.
16. Iii GRL (2004) Psychosocial factors are linked to functional gastrointestinal disorders: A population based nested case-control study. Am J Gastroenterol 99: 350.
17. McLeod AL (2015) Effekter av ångestdämpande läkemedel och andra antropogena föroreningar på fathead minnow beteende och hjärnkemi. Thesis submitted to the Graduate School of Clemson University, USA.
18. Tabas G (2004) Paroxetine to treat irritable bowel syndrome not responding to high-fiber diet: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 99: 914.
19. Vahedi H (2005) Effekten av fluoxetin hos patienter med smärta och förstoppning som dominerar irritabel tarm: En dubbelblind, randomiserad och kontrollerad studie. Aliment Pharmacol Ther 22: 381-385.
20. Tack J (2006) A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome. Gut 55: 095-1103.
21. Ladabaum U (2010) Citalopram är inte en effektiv behandling för icke-deprimerade patienter med irritabel tarm. Clin Gastroenterol Hepatol 81: 42.
22. Kuiken SD, Tytgat GN, Boeckxstaens GE (2003) The selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine does not change rectal sensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome: a double blind, randomized, placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 1: 219-228.
23. Talley NJ (2008) Antidepressiv behandling (imipramin och citalopram) vid irritabelt tarmsyndrom: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Dig Dis Sci 53: 108-115.
24. Ford AC (2009) Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 58: 367-378.
25. Longstreth GF (2006) Functional bowel disorders. Gastroenterology 130: 1480-1491.
26. Drossman DA (2000) What determines severity among patients with painful functional bowel disorders & quest. The Am J Gastroenterol 95: 974-980.
27. Wilder-Smith C (2004) Brain functional magnetic resonance imaging of rectal pain and activation of endogenous inhibitory mechanisms in irritable bowel syndrome patient subgroups and healthy controls. Gut 53: 1595-1601.
28. Hazlett-Stevens H (2003) Prevalens av irritabelt tarmsyndrom bland universitetsstudenter: rollerna av oro, neuroticism, ångestkänslighet och visceral ångest. J Psychosom Res 55: 501-505.
29. Keefer L (2005) Towards a better understanding of anxiety in irritable bowel syndrome: a preliminary look at worry and intolerance of uncertainty. J Cogn Psychother 19: 163-172.