Keywords

Iritable bowel syndrome; Sertraline; Psychosomatic

Introduction

Een van de meest voorkomende functionele gastro-intestinale aandoeningen is het prikkelbare darm syndroom (IBS), met een wereldwijde prevalentie van ongeveer 5-20%, afhankelijk van de Rome III criteria . Het komt vaker voor bij jongere individuen, vooral bij vrouwen. Patiënten met IBS hebben een grotere kans op ziekteverzuim dan patiënten die geen darmklachten hebben . Een recente schatting van de ziektelast van IBS in de Verenigde Staten heeft uitgewezen dat de directe kosten bijna 1 miljard dollar bedragen en de indirecte kosten nog eens 50 miljoen dollar. Bovendien is de consumptie van gezondheidszorgmiddelen van patiënten met IBS ongeveer >50% . Daarom is een effectieve behandeling van IBS van cruciaal belang, zowel voor het individu als voor de gezondheidszorg en de hele samenleving.

De exacte oorzaak van IBS blijft onbekend, wat betekent dat er geen eenduidige verklaring is voor de darmsymptomen waarop een therapie kan worden gericht. Patiënten met IBS vertonen een abnormale centrale verwerking van pijn , viscerale overgevoeligheid , en hogere niveaus van psychologische comorbiditeit in vergelijking met gezonde controles zonder darmklachten . Als gevolg hiervan zijn antidepressiva geïntroduceerd als behandeling voor IBS omdat ze pijnmodificerende eigenschappen hebben . Serotonine (5-HT), via de 5-HT3 en 5-HT4 receptoren, speelt een vitale rol in de controle van de gastro-intestinale motiliteit, secretie en gevoel. Bovendien vonden recente waarnemingen dat de plasma 5-HT concentraties verlaagd zijn bij IBS patiënten. Verschillende studies toonden aan dat IBS patiënten een abnormale persoonlijkheid hebben, evenals hogere scores van angst en depressie. Veel studies evalueerden echter de effectiviteit van antidepressiva bij IBS; hun klinisch bewijs is nog steeds controversieel. De meest gebruikte antidepressiva zijn selectieve serotonine heropname remmers (SSRI) zoals fluoxetine en citalopram en tricyclische antidepressiva (TCA) zoals imipramine en amitriptyline.

Als een selectieve serotonine heropname remmer, werkt sertraline door het blokkeren van de heropname van serotonine in de synaptische spleten van het CZS, waardoor het serotonine niveau in de hersenen toeneemt, wat in verband wordt gebracht met de psychiatrische effecten. Sertraline werd in 1991 goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten, en het wordt nog steeds op grote schaal gebruikt, met bijna 40 miljoen recepten die jaarlijks worden uitgeschreven. Het is bekend voor de behandeling van depressie en angststoornissen. Ook wordt het beschouwd als een van de selectieve serotonine heropname remmers die een pijnregulerend mechanisme heeft, dus wordt het ook vaak gebruikt bij psychosomatische aandoeningen.

Deze studie vergeleek de effectiviteit van sertraline met placebo-effect (conventionele therapie als anti-krampstillend en antidiarreemiddelen) met betrekking tot hun effect op darmsymptomen van prikkelbare darm syndroom, evenals angst en depressieve symptomen geassocieerd met.

Methoden

De huidige studie was een prospectieve sertraline, placebo gerandomiseerde klinische studie van 1 maand duur met enkelvoudige geblindeerde behandeling en geblindeerde uitkomstmaten. De studie bestond uit 55 patiënten die recent gediagnosticeerd waren als prikkelbare darm syndroom (IBS) volgens de Rome III criteria en die binnen 4 weken werden gerekruteerd uit poliklinieken van de Assiut University Hospitals.

Sample size

In case control studies over IBS, wordt vaak een 50% respons op placebo waargenomen. Bovendien zijn in open-labelstudies responspercentages van antidepressiva tot 89% waargenomen. Gebruikmakend van deze getallen en met een power van 80%, werd een steekproefgrootte van verkregen voor elke groep.

Onderwerpen en studieopzet

Zij bevonden zich in een leeftijdsgroep tussen 18-40 jaar. We includeerden alleen patiënten bij wie recent de diagnose IBS was gesteld en de ziekteduur was niet langer dan 5 jaar. Bovendien werden alle patiënten niet eerder behandeld met andere selectieve serotonine heropname remmers. Alle routine-onderzoeken werden uitgevoerd bij alle patiënten, inclusief volledig bloedbeeld, nier- en leverfunctie en meting van de elektrolyten. De Hamilton-beoordelingsschaal voor angst (HAM-A) en de Hamilton-beoordelingsschaal voor depressie (HAM-D) werden bij alle patiënten uitgevoerd op de basislijn voor het begin van de behandeling. De patiënten werden verdeeld in twee groepen, een eerste groep van 30 patiënten die sertraline 50 mg kregen en een tweede groep van 25 patiënten die een placebo kregen. Blindering was verborgen gedurende de gerandomiseerde klinische proef. De patiënten werden gedurende een maand na de behandeling gevolgd. Herbeoordeling van de patiënten werd gedaan met betrekking tot hun darm manifestaties. Verbetering van de darm manifestatie werd beschouwd als er voldoende verlichting van de symptomen was gerapporteerd door patiënten na 4 weken van een medicijn. Ook werden de Hamilton ratingschaal voor angst (HAM-A) en de Hamilton ratingschaal voor depressie (HAM-D) bij alle patiënten één maand na de behandeling uitgevoerd.

Exclusiecriteria

1. Patiënten die darmklachten hadden, maar niet voldeden aan de criteria van Rome III voor de diagnose prikkelbare darm syndroom.

2. Patiënten die langer dan 5 jaar last hadden van het prikkelbare darm syndroom.

3. Patiënten met ernstige angst en/of depressie volgens respectievelijk HAM-A en HAM-D.

4. Patiënten die niet voldeden aan de leeftijdsgroep.

5. Patiënten die andere medicatie gebruikten.

6. Patiënten die chronische medische aandoeningen hadden.

Data-analyse

Het SPSS versie 16 pakket werd gebruikt in deze studie. Beschrijvende statistieken werden gebruikt om het effect van sertraline en placebo op darmmanifestaties te vergelijken. Gepaarde monsters T-tests werden gebruikt om het effect van sertraline en placebo te vergelijken op respectievelijk de Hamilton ratingschaal voor angst (HAM-A) en de Hamilton ratingschaal voor depressie (HAM-D).

Resultaten

Deze studie bestond uit 55 patiënten met prikkelbare darm syndroom die werden gediagnosticeerd volgens de Rome III criteria. Wat de demografische gegevens van de patiënten betreft, was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 26 ± 2,1 jaar oud, en de verhouding vrouw/man was 1,7/1 aangezien er 32 vrouwelijke patiënten waren tegen 18 mannelijke patiënten.

De meest voorkomende GIT manifestatie was abdominaal ongemak dat bij alle patiënten (100%) werd aangetroffen, gevolgd door abdominaal opgeblazen gevoel en distensie dat bij 36 patiënten (65,45%) werd aangetroffen. De derde veel voorkomende manifestatie was verbetering van de symptomen met defecatie die werd aangetroffen bij 32 patiënten (58,18%), en ten slotte de minst voorkomende symptomen was wisselende darmgewoonten die werden aangetroffen bij 29 patiënten (52,7%). Patiënten met IBS-C hadden meer last van een opgeblazen gevoel in de buik en van verbetering van de symptomen bij defecatie, terwijl patiënten met IBS-D meer last hadden van wisselende darmgewoonten (Figuur 1).

De patiënten werden in twee groepen verdeeld. 30 patiënten kregen sertraline 50 mg en 25 patiënten kregen placebo. 20 patiënten die sertraline 50 mg kregen, vertoonden verbetering van hun darmsymptomen (7 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende diarree en 13 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende constipatie), terwijl 10 patiënten (4 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende diarree en 6 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende constipatie) geen tevreden verbetering van hun darmsymptomen vertoonden.

Anderzijds vertoonden 8 patiënten die placebo kregen verbetering van hun darmsymptomen (5 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende diarree en 3 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende constipatie) terwijl 17 patiënten (12 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende diarree en 5 patiënten hadden prikkelbaar darmsyndroom met overheersende constipatie) geen verbetering van hun darmsymptomen vertoonden (tabel 1 en figuur 2).

Tabel 1:Aantallen patiënten vertoonden verbetering van de darmsymptomen na één maand medicatie.

De twee studiegroepen werden vergeleken met betrekking tot de Hamilton-beoordelingsschaal voor respectievelijk angst en depressie. Er was een significante vermindering van de Hamilton-beoordelingsschaal voor angst (HAM-A) en Hamilton-beoordelingsschaal voor depressie (HAM-D) na een maand in de patiëntengroep die werd behandeld met sertraline 50 mg. De gemiddelde HAM-A was 18,8 ± 3,9 vóór de behandeling en bereikte 11,67 ± 1,9 na een maand behandeling met sertraline. Bovendien was de gemiddelde HAM-D 15,67 ± 3,9 vóór de behandeling en bereikte 11,6 ± 4,2 na een maand behandeling met sertraline (P = 0,001). Terwijl er geen significante vermindering was in Hamilton ratingschaal voor angst (HAM-A) en Hamilton ratingschaal voor depressie (HAM-D) na een maand in de patiëntengroep die behandeld werd met placebo. De gemiddelde HAM-A was 18,5 ± 2,6 vóór de behandeling en bereikte 18,2 ± 2,4 na een maand behandeling met placebo (P=0,12) (Tabel 2). Bovendien was de gemiddelde HAM-D 13,4 ± 2,1 vóór de behandeling en bereikte 13 ± 1,7 na een maand behandeling met placebo (P=0,15) (Figuren 3 en 4).

Tabel 2: Het effect van sertraline Vs placebo op HAM-A en HAM-D.

Discussie

In de literatuur is in zes studies het effect van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI) bij de behandeling van IBS besproken met tegenstrijdige resultaten. Vier studies van paroxetine , fluoxetine en citalopram rapporteerden een bescheiden voordeel, terwijl twee studies van fluoxetine en citalopram dat niet deden.

Een meta-analyse van deze studies vond een relatief risico van niet-verbeterde symptomen van prikkelbare darm syndroom (IBS) is 0,62 (95% CI, 0,45 tot 0,87) voor SSRI’s versus placebo, met aanzienlijke heterogeniteit tussen deze studies . De meta-analyse analyseerde gegevens van 113 proefpersonen behandeld met SSRI’s en 117 controles.

De verschillen in resultaten tussen deze zes studies kunnen worden toegeschreven aan de verschillen in studieopzet en populatie van de patiënten. Kuiken e.a. rekruteerden 40 IBS patiënten van alle subtypes uit een tertiair centrum voor een 6 weken durende studie van fluoxetine of placebo, patiënten met depressie werden in deze studie uitgesloten. Tabas et al. randomiseerden 81 patiënten met IBS van alle subtypes voor een 12 weken durende studie van een vezelrijk dieet met paroxetine of placebo, patiënten met depressie werden in deze studie niet uitgesloten. Vahedi et al. randomiseerden 44 patiënten met IBS met overheersende constipatie naar fluoxetine of placebo voor een 12 weken durende studie, maar alleen patiënten met een ernstige depressie werden uitgesloten . Tack et al. namen 23 IBS-patiënten uit een tertiair zorgcentrum op voor een cross-over studie waarbij citalopram werd vergeleken met placebo, patiënten met depressie werden in deze studie uitgesloten .

Ladabaum et al. randomiseerden 27 patiënten met IBS die citalopram 20 mg/dag kregen gedurende 4 weken en daarna citalopram 40 mg/dag gedurende nog eens 4 weken, maar psychiatrische symptomen werden niet beoordeeld bij deze patiënten .

Talley et al. randomiseerden 51 patiënten met IBS van alle types naar citalopram (17 proefpersonen), imipramine, of placebo (16 proefpersonen) gedurende 12 weken, zij sloten patiënten met depressie ook uit van deze studie .

De kenmerken van de trials waarin enig voordeel werd gedetecteerd omvatten het ontbreken van uitsluiting voor depressie , inclusie van alleen constipatie-dominante IBS-patiënten , en een cross-over design met patiënten uit de tertiaire zorg .

Het specifieke geneesmiddel, de dosis en de duur die in elke trial werden gebruikt, zouden belangrijke factoren kunnen zijn, maar er komt geen duidelijk patroon naar voren. De studie van Tack et al. is de enige die een voordeel aantoonde voor citalopram , terwijl de studie van Talley et al. identieke responspercentages meldde voor citalopram en placebo , en Ladabaum et al. bewijs vonden tegen enig substantieel voordeel van citalopram bij de behandeling van darmsymptomen van IBS . De trials gebruikten verschillende definities voor klinische respons, en dit kan een groot deel van het conflict in de conclusies verklaren.

Sommige van hen gebruikten adequate verlichting van IBS-symptomen als het primaire resultaat, zoals Talley et al. De andere trials beoordeelden daarentegen de globale symptoomrespons, het algehele welzijn, of het effect op specifieke symptomen.

Onze studie is de eerste trial die het effect van sertraline bij de behandeling van IBS heeft besproken. We vonden dat sertraline een significant effect heeft op de darmsymptomen van het prikkelbare darmsyndroom (IBS) in vergelijking met placebo. De verbetering van sertraline was ongeveer 66,67% in vergelijking met placebo dat 32% was. Onze studie toonde aan dat het effect van sertraline op IBS met overheersende constipatie beter is dan het effect op IBS met overheersende diarree, dit zou verklaard kunnen worden door de toename van de intestinale transit met serotonine die de diarreesymptomen van IBS kan doen toenemen. Bovendien toonde deze studie een significante vermindering van angst en depressieve symptomen aan in de sertraline groep in vergelijking met de placebo groep, geschat door respectievelijk de Hamilton Rating scale voor angst (HAM-A) en de Hamilton Rating scale voor depressie (HAM-D).

Sertraline zou effectief kunnen zijn bij de behandeling van IBS vanwege de hoge incidentie van co-morbiditeit van IBS en psychiatrische stoornissen, omdat de oorsprong ervan zowel fysiologische als psychologische processen zou kunnen inhouden. Stress wordt gewoonlijk in verband gebracht met het ontstaan en de ernst van de symptomen bij IBS-patiënten, aangezien het maag-darmkanaal een gevoelig doelwit is voor stress. Bovendien worden behandelingsresultaten, ziekenhuisbezoeken en ziekte-ervaringen negatief beïnvloed door stress, angst- en depressieve stoornissen en onaangepaste copingmechanismen.

Sensorische stoornissen, in het bijzonder viscerale overgevoeligheid (VHS) – wat een klinische marker is van IBS – wordt ook beschouwd als de pathofysiologie van IBS. VHS wordt vertegenwoordigd door een verhoogd gevoel van pijn wanneer het bekken van de dikke darm wordt opgeblazen met een rectale ballon. Hazlett-Stevens et al. vonden dat angst specifiek voor viscerale sensaties een sterke voorspeller was van IBS . Individuen met angst hadden de neiging om hun zorgen gevolgen catastroferen en aan de andere kant, de hypochondrische neiging van mensen met angst . Deze lichamelijke symptomen van IBS kunnen hun angst en onvermogen om deze ongemakken te verdragen en ermee om te gaan versterken, waardoor een vicieuze cirkel wordt gevormd tussen deze lichamelijke en psychische symptomen .

Dus, het effect van sertraline kan worden toegeschreven aan zijn antidepressieve en anxiolytische effecten. Bovendien verandert sertraline de spinale modulatie van nociceptieve stimuli, evenals beïnvloedt het de amygdala activiteit en de hersenen-darm-as proces door de remmende dalende pijn modulatie systemen .

Conclusie

Sertraline is effectief in de behandeling van prikkelbare darm syndroom vooral op degenen die comorbide depressie en / of angst hebben. Het wordt aanbevolen om te gebruiken bij recent gediagnosticeerde patiënten en patiënten met overheersende constipatie IBS. Verder onderzoek is nodig om de rol van sertraline bij IBS met uitsluiting van depressie en angst te bespreken. Ook moeten langere duur en grotere steekproefgrootte worden overwogen in verdere trials om volledige verlichting van symptomen en terugval van symptomen te detecteren indien gebeurd.

Conflict of Interest

Er kon geen belangenconflict worden verklaard.

1. Lovell RM, Ford AC (2012) Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 10: 712-721.
2. Lovell RM, Ford AC (2012) Prevalentie van gastro-oesofageale reflux-type symptomen bij personen met prikkelbaar darmsyndroom in de gemeenschap: Een meta-analyse. Am J Gastroenterol 107: 1793.
3. Drossman DA (1993) US householder survey of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 38: 1569-1580.
4. Everhart JE, Ruhl CE (2009) Burden of digestive diseases in the United States part I: overall and upper gastrointestinal diseases. Gastroenterology 136: 376-386.
5. Inadomi J, Fennerty MB, Bjorkman D (2003) The economic impact of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 18: 671-682.
6. Tillisch K, Mayer EA, Labus JS (2011) Quantitative meta-analysis identifies brain regions activated during rectal distension in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 140: 91-100.
7. Moriarty KJ, Dawson AM (1982) Functional abdominal pain: further evidence that whole gut is affected. Br Med J (Clin Res Ed) 284: 1670-1672.
8. Trimble K (1995) Heightened visceral sensation in functional gastrointestinal disease is not site-specific. Dig Dis Sci 40: 1607-1613.
9. Osterberg E (2000) A population study on irritable bowel syndrome and mental health. Scand J Gastroenterol 35: 264-268.
10. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR (2002) Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology 122: 140-1156.
11. McQuay H (1996) A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 68: 217-227.
12. Saarto T, Wiffen PJ (2007) Antidepressiva bij neuropathische pijn. Cochrane Database Syst Rev CD005454.
13. Mayer EA, Bradesi S (2003) Alosetron and irritable bowel syndrome. Expert Opin Pharmacother 4: 2089-2098.
14. Deechakawan W (2014) Anxiety, depression, and catecholamine levels after self-management intervention in irritable bowel syndrome. Gastroenterol Nurs 37: 24-32.
15. Pinto C (2000) Stressvolle levensgebeurtenissen, angst, depressie en coping bij patiënten met het prikkelbare darmsyndroom. J Assoc Physicians India 48: 589-93.
16. Iii GRL (2004) Psychosociale factoren houden verband met functionele gastro-intestinale stoornissen: A population based nested case-control study. Am J Gastroenterol 99: 350.
17. McLeod AL (2015) Effects of anti-anxiety drugs and other anthropogenic contaminants on fathead minnow behavior and brain chemistry. Thesis ingediend bij de Graduate School van Clemson University, USA.
18. Tabas G (2004) Paroxetine voor de behandeling van prikkelbare darm syndroom dat niet reageert op vezelrijk dieet: een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Am J Gastroenterol 99: 914.
19. Vahedi H (2005) The effect of fluoxetine in patients with pain and constipationâҬÒÂredominant irritable bowel syndrome: A doubleâҬÒÂblind randomizedâҬÒÂcontrolled study. Aliment Pharmacol Ther 22: 381-385.
20. Tack J (2006) A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome. Gut 55: 095-1103.
21. Ladabaum U (2010) Citalopram is niet-effectieve therapie voor niet-depressieve patiënten met prikkelbare darm syndroom. Clin Gastroenterol Hepatol 81: 42.
22. Kuiken SD, Tytgat GN, Boeckxstaens GE (2003) De selectieve serotonine heropnameremmer fluoxetine verandert de rectale gevoeligheid en symptomen niet bij patiënten met het prikkelbare darm syndroom: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Clin Gastroenterol Hepatol 1: 219-228.
23. Talley NJ (2008) Antidepressiva therapie (imipramine en citalopram) voor prikkelbare darm syndroom: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde trial. Dig Dis Sci 53: 108-115.
24. Ford AC (2009) Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 58: 367-378.
25. Longstreth GF (2006) Functional bowel disorders. Gastroenterology 130: 1480-1491.
26. Drossman DA (2000) What determines severity among patients with painful functional bowel disorders & quest. The Am J Gastroenterol 95: 974-980.
27. Wilder-Smith C (2004) Brain functional magnetic resonance imaging of rectal pain and activation of endogenous inhibitory mechanisms in irritable bowel syndrome patient subgroups and healthy controls. Gut 53: 1595-1601.
28. Hazlett-Stevens H (2003) Prevalence of irritable bowel syndrome among university students: the roles of worry, neuroticism, anxiety sensitivity and visceral anxiety. J Psychosom Res 55: 501-505.
29. Keefer L (2005) Towards a better understanding of anxiety in irritable bowel syndrome: a preliminary look at worry and intolerance of uncertainty. J Cogn Psychother 19: 163-172.